原標題：揭祕中國首款CAR-T藥物治療過程：120萬一針真能讓癌細胞消失？

目前網上流傳的關於“一針即可實現治癒”的說法並不可信。

21世紀經濟報道記者 季媛媛 上海報道 近日，“120萬元打一針，就能讓癌細胞消失”的消息在網上廣泛傳播。那麼，這個被“刷屏”的抗癌藥到底是啥？真的能“一針即可實現治癒癌症”？

這款被網上稱之爲“神藥”的產品就是復星凱特的阿基侖賽注射液（商品名：奕凱達），其是今年6月22日中國批准上市的首個CAR-T細胞療法藥物。

從官宣獲批至今剛好三個月，目前已有兩例患者在完成治療後一個月評估，獲得腫瘤完全緩解。  

“一針就可實現治癒”並不可信

據21世紀經濟報道記者獲悉，在奕凱達宣告上市後8天，在上海瑞金醫院，就有患者隨即進行了細胞採集，隨後將細胞樣本送至復星凱特的實驗室和工廠，進行CAR-T細胞的製備。

7月28日，該患者開始了清淋方案的化療；

在化療結束之後兩天，患者開始進行CAR-T細胞回輸，並出現細胞因子釋放綜合徵，這與患者體內的CAR-T細胞的擴增是有明確相關性，也與之前的研究也是一致的；

隨後第8天：患者CAR-T細胞開始有輕度抬頭，出現發熱等症狀，跟她CAR-T細胞的擴增非常一致；

第12天之後，CAR-T細胞立刻到達頂峯，細胞因子的釋放綜合徵得到了控制。隨着CAR-T細胞擴增的控制之後，患者症狀在臨牀得到了控制，體溫開始逐漸下降，並於8月26日出院。 

“在該例患者通過細胞治療實現臨牀治癒的新聞被公開後，相關諮詢就接踵而來，更多報道更是鋪天蓋地。不過，需要糾正的是，目前在許多新媒體流傳的關於‘一針即可實現治癒’的說法並不可信，而且並非所有腫瘤患者都適用。”上海瑞金醫院血液科副主任醫師許彭鵬介紹，68毫升的一袋液體需要從患者身上將淋巴細胞提取出來，送入實驗室生產，最後再輸回患者體內並非傳言中的一針那麼容易，其中需要經過上百人的努力共同完成。

據瞭解，早在2017年，瑞金醫院已經開始進行CAR-T相關的臨牀試驗，而在當奕凱達上市後，在瑞金醫院，上述國內首例經過CAR-T療法治療的患者也得到完全緩解。

CAR-T藥物是如何發揮療效的？

通常認爲，CAR-T療法就是對於T細胞進行基因改造，使它可以重新從原本對腫瘤默不作聲，或者說很冷漠的一個旁觀者變成一個可以殺傷腫瘤的“特種兵”。CAR-T細胞主要用於傳統的治療無效的淋巴瘤病人，尤其是復發難治的患者。

CAR-T細胞是通過體外的基因轉移的技術將編碼嵌合抗原受體的基因序列導入到T細胞當中，形成特異性的T細胞。從形成過程來看，首先要從患者體內把淋巴細胞採集出來，之後把它們運輸到實驗室當中，在實驗室裏面會分選出其中的T淋巴細胞，分選出T淋巴細胞之後，通過病毒載體把那一段可以識別腫瘤的基因編碼導入到T細胞當中去，這就是CAR-T最初形成的機制。 

“首款CAR-T在中國獲批上市，目前並不適用於所有腫瘤，僅僅針對的靶點是CD19，而CD19主要是表達在B淋巴細胞表面的分子，所以目前適應症主要是瀰漫性大B細胞淋巴瘤，或者原發縱隔B細胞淋巴瘤、組織學轉化的濾泡淋巴瘤或者高級別B細胞淋巴瘤。”許彭鵬教授指出，如果患者想要接受CAR-T治療，首先，需要明確該患者爲復發難治的大B細胞淋巴瘤患者；其次，需要根據患者的疾病情況，包括檢驗檢查來判斷這個患者適不適合CAR-T方案治療，因爲CAR-T治療過程中，如果患者的腫塊特別大，一旦出現腫瘤溶解很有可能會發生腎功能衰竭等併發症。

而在經過評估後明確患者可以採用CAR-T療法後，CAR-T製備還需要經過四大流程，首先，在醫院對合適的患者進行白細胞單採血，血樣經過冷鏈運輸後，在規定的時限內送到合格的GMP生產基地；其次，在GMP生產基地通過分離外周血單個核細胞，特異性激活T細胞後，由病毒載體導入CAR基因，擴增到一定數量的CAR陽性T細胞後，由原液配製成製劑，超低溫冷凍待放行；再者，經過QC檢驗合格，QA審覈生產過程和批記錄符合要求，批准放行後，採用超低溫運輸模式送達至醫療中心；最後，醫院端回輸治療，密切監控。 

許彭鵬教授介紹，首例接受CAR-T療法的患者在2019年因爲上腹部的不適前往瑞金醫院做檢查，經過胃鏡以及活檢之後就確定爲晚期瀰漫性大B細胞淋巴瘤。隨後，該患者進行了一線免疫化療方案，經過六個療程的治療後，從影像上看暫時找不到腫瘤。之後每三個月到半年來隨訪一次，評估她身上的病竈。但是，該患者在今年初隨訪時出現腫瘤復發，就給患者使用了二線靶向藥物爲主的治療方案，經過治療後，患者仍然沒有症狀上的充分改善。也恰逢此時，奕凱達在國內宣佈上市，經過多方評估後，對該患者就進行了CAR-T治療。 

“首例患者就是在治療輸注之後一個月，我們做了PET-CT檢查，達到了醫學上所謂的完全緩解。此後，患者出院了，進入定期隨訪階段。第一例患者在三個月的時候會回到我們病房再做一次檢查，我們要定期評估療效，看他是不是能夠持續維持完全緩解，如果一個患者在三個月的時候還是完全緩解狀態，大概率這個病人可以長期持續緩解。”許彭鵬教授說道。 

中國首款CAR-T療法是如何“誕生”的？

淋巴瘤是一個全身性的系統性疾病，顧名思義淋巴瘤是生長在淋巴系統上的造血系統的惡性腫瘤，當發生這個疾病的時候，隨着身上淋巴的管路在全身各個地方都可能會出現。通過CAR-T治療後，評估手段一般是影像學評估手段，包括增強CT或者PET-CT來判斷患者是不是病竈消失，在經過CAR-T細胞治療之後是否能達到完全緩解。 

在該患者達到完全緩解後，關於CAR-T療法的關注度更是在一夜之間“刷屏”，並被網上稱爲“神藥”，瑞金醫院更是在一晚上連續收到上百個相關諮詢電話。從該療法的誕生路徑來看，尚未被引入國內之前，就已成爲近年來醫學領域的“網紅”，而這主要基於淋巴瘤的患者人數及居高不下的發病率。 

數據顯示，2018年中國新發NHL病人88090例。大B細胞淋巴瘤是最常見的成人非霍奇金淋巴瘤，並且屬於臨牀表現和預後等多方面具有很大異質性的惡性腫瘤，其中，瀰漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）的發病率佔非霍奇金淋巴瘤的31%~34%，在亞洲國家一般高於40%。

有研究表明，40%-50%的DLBCL患者初始治療後疾病將進展到復發或難治，73%的復發/難治性患者接受二線及後線治療也無法獲得緩解。一項對603例復發/難治性DLBCL患者進行的彙總分析結果顯示，中位總生存期僅有6.3個月。 

也是切中了這一市場的廣泛需求，2017年10月18日，阿基侖賽注射液獲得FDA批准上市（商品名：Yescarta），用於接受過兩線或以上系統性治療的復發或難治性大B細胞淋巴瘤，包括：瀰漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）非特指型、原發性縱隔B細胞淋巴瘤（PMBCL）、高級別B細胞淋巴瘤和濾泡淋巴瘤轉化的DLBCL患者。 

此外，根據美國Kite進行的ZUMA-1註冊臨牀研究結果，YESCARTA®在101例復發/難治性大B細胞淋巴瘤成人患者中，最佳客觀緩解率（ORR）爲83%，完全緩解率（CR）達到了58%；隨訪≥4年（中位數，51.1個月），Yescarta治療給患者帶來了持久的緩解，中位總生存期（OS）爲25.8個月，4年OS率爲44%。因此，作爲一種全新的腫瘤治療手段，該產品的獲批能夠爲中國接受了二線或以上系統性治療後復發或難治的大B細胞淋巴瘤患者帶來新生的希望和機會。 

而在2017年初，復星凱特已經宣佈從美國Kite Pharma引進Yescarta，取得了其在中國的全面技術轉移和商業許可權。之後，2017年12月5日，復星凱特生物科技有限公司於4月10日註冊成立，落戶上海張江自由貿易試驗區，遵循中國GMP標準，按照Kite Pharma生產工藝建設細胞製備實驗室，啓動Yescarta技術轉移、製備驗證等工作。

時隔半年後，2018年5月，復星凱特向國家食品藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）遞交FKC876的新藥臨牀試驗（IND）申請；2018年8月，CDE正式批准了復星凱特的IND申請 （批件號2018L02991）；2018年10月，復星凱特FKC876的臨牀研究通過了中國人類遺傳資源辦公室的審批。 

“四年來，復星凱特從零開始做技術轉移，遞交申請再到臨牀、獲批。目前，奕凱達，已經在第一個適應症（復發/難治性大B細胞淋巴瘤）上獲得了中國的批准，第二個在惰性淋巴瘤適應症已經獲得了臨牀批件，正在積極籌備中國臨牀。”復星醫藥首席戰略官、復星凱特董事長梅璟萍對21世紀經濟報道介紹，除了血液腫瘤，在逐步發展過程中，該款產品有望幫助實體瘤患者獲得治癒，復星凱特也在同步擴展適應症。 

中國在研細胞療法總數量居世界第二

目前瞄準這一市場的企業並不在少數。

根據公開數據顯示，中國是全球細胞治療早期研發與臨牀試驗最活躍的國家之一，目前，細胞治療早期研發與臨牀試驗總數居世界第二，其中，IIT試驗數量居世界第一，佔60%的早期試驗項目。

另據Insight數據庫，目前除了復星凱特與藥明巨諾的CAR-T產品已經獲批上市外，已有多款產品處於臨牀階段，其中以諾華的Kymriah® （tisagenlecleucel）進展最快，已啓動III期臨牀，還有 7款國產CAR-T產品已進入II期臨牀。其中，南京傳奇的BCMA靶向CAR-T已於2020年8月被CDE納入突破性療法程序。

弗若斯特沙利文的資料也顯示，預計於2021年至2025年，中國CAR-T療法市場規模（以成本價計）將由2億元升至80億元，複合年增長率爲151.0%。伴隨更多CAR-T產品獲批，預計市場規模於2030年可以達到289億元。 

之所以可以達到上百億的市場規模，與CAR-T的定價也有較大的關聯。由於CAR-T細胞療法個性化和複雜的生物工程過程，開發成本預計會很昂貴，因而，定價一直成爲CAR-T產品被廣泛關注的話題。

據各公司披露的產品定價來看，在國外，諾華Kymriah治療白血病費用爲47.5萬美元；Yescarta 治療淋巴瘤費用爲37.3萬美元；Breyanzi治療淋巴瘤費用爲42.8363萬美元。而在國內，奕凱達治療淋巴瘤的費用爲120萬元人民幣，這也成爲備受公衆關注的一大話題。

而據相關業內人士透露，藥明巨諾的CAR-T產品定價比復星凱特更高一點，這也使得商業保險的意義更爲突出。目前，復星凱特及藥明巨諾都已經與包括平安健康、鎂信健康在內的國內多家商保公司達成戰略合作，希望藉此降低患者負擔。此外，將CAR-T產品納入惠民保也成爲提高藥物可及性的重要措施。而從公開資料可以發現，被納入長沙惠民保後的奕凱達，降價幅度達50%左右。 

據21世紀經濟報道記者梳理，在商業保險方面，2018年8月，CMS（美國醫療保險與醫療服務中心）出臺規定，額外給CAR-T產品50%的藥價作爲額外補貼。通過醫療保險B部分，CMS將爲接受吉利德CAR-T治療的患者支付40萬美元，爲接受諾華CAR-T治療的患者支付50萬美元。Kymriah（諾華）和Yescarta（吉利德）的CAR-T都於去年獲批，並且都價格不菲分別爲47.5萬美元和37.3萬美元。

在醫保和商保承擔了大部分治療費用，國外患者仍需要支付20%的治療費用。根據吉利德財報數據，2021年上半年，Yescarta全球銷售收入3.38億美元。

在談及奕凱達的定價時，復星凱特CEO黃海介紹主要基於兩方面考慮：一方面，國外定價情況的參考；另一方面，產品原輔材料都是採用國際標準，因而定價需要從成本的角度進行出發。

“在全球這款CAR-T藥物四年時間覆蓋了近5000例患者，其背後也決定了對於質量及安全的要求較高。目前，復星凱特的細胞療法要求在生產過程中，對每一個患者都實現個體化定製，保證一個患者就是一個生產線，而在生產線的背後需要完善的製備流程。”黃海介紹，復星凱特當前工廠員工數量約160人，其中有70多人主要聚焦於質量控制。此外，在產能方面，復星凱特剛剛通過國家認證，目前產能約1000人份，預計在不久的將來有望達到5000人份。

據悉，針對後續的患者用藥，目前，復星凱特已經計劃與包括上海瑞金醫院、上海中山醫院、腫瘤醫院等在內的全國70多家各個省級綜合醫院的血液科及淋巴瘤科建立合作，共建符合國際標準的全流程管理模式，以此，一方面，最大限度地保證臨牀的安全和療效；另一方面，爲更多患者提供治療需求。