綠色區域代表老鼠大腦的前額皮質。圖片來源：Sestan Lab

我們每一個人，都具有目標和個性。但如果將時鐘撥到一個特定的時間——4至5個月大的胎兒時期，這一切都無從談起。因爲決定這些特徵的腦區，纔剛剛開始形成。近期，在2篇發表於《自然》的研究中，耶魯大學的研究人員揭開了這個讓人類走向創造力頂峯、又讓一部分人迷失的腦區“成長”的祕密。

撰文 | Clefable

審校 | 二七

人類擁有遠超其他動物的智力和創造力，以及由此帶來的經久不衰的繁榮和文明。在這背後的原因是，人類擁有極其強健的大腦。如果我們更細緻地深入到人的各個腦區，會發現人類的智力和創造力的一個重要來源是前額皮質（prefrontal cortex），以及其與其他腦區之間的聯繫與合作。

決定你爲何是“你”的腦區

前額皮質位於整個大腦額葉的前端。它能按照人內在的意願，調控人的思想和行爲，包括幫助人集中注意力，進行短期和長期的視覺和語言記憶，預測某種行爲的後果和環境中的事件是否發生，管理情緒反應和規劃未來，以及協調多個腦區的信息和調整複雜的行爲等。科學家認爲這個腦區與每個人的生存意願、個性的表達密切相關。

如果這個區域出現損傷會發生什麼呢？一個較爲經典的案例，或許能讓我們一窺前額皮質對人類的影響。在一次工程事故中，一根粗鐵棍貫穿了鐵路建築工頭Phineas Gage的頭部，破壞了他大部分的前額皮質。事故之後，他恢復了健康，但原本受人尊敬、與人爲善的他卻突然變得易怒、衝動，無法再與人交流。儘管他的工作能力沒有降低，但他的性格卻徹底變成了另一個人，最終失去了工作和家庭。事實上，這種案例並不罕見，現今科學家還發現自閉症和精神分裂症等疾病，也和前額皮質異常密切相關。

其實，並非只有人類纔有前額皮質，獼猴、小鼠等多種動物都具有這個腦區。但相比之下，人的前額皮質更大，神經元更多，且其中存在其他動物並不具有的功能區域。這些特徵能反映出人腦的優越性，但從演化的角度來講，人類和其他動物曾站在相同的起點，即擁有共同的祖先，而造成這些現象的更底層的改變究竟是什麼呢？

爲了揭開其中的祕密，以及尋找治療精神性疾病的方法，耶魯大學的科學家在2篇發表於《自然》的論文中，嘗試將人腦發育的時間，撥回前額皮質即將出現的那一刻——妊娠中期（對應已發育4~5個月的胎兒），揭示了這個讓人類智力走上動物界頂端，又讓人類迷失的腦區發育的祕密。

一個關鍵的化合物

在人類胚胎髮育4~5個月後，大腦前額皮質中的第一個神經束開始出現，隨後神經元開始迅速、大量形成，構成完整的前額皮質。研究人員基於已有的腦細胞圖譜數據，發現無論是在人、獼猴還是小鼠胚胎中，化合物“維甲酸”在神經元的形成中具有關鍵的調控作用。維甲酸是維生素A在人體內的一種代謝產物。此前的研究證實，這種化合物在細胞的增殖、分化和器官形成中具有關鍵作用，也就是說這種分子可能影響了人類胚胎的整個發育過程。

他們發現在這一時期的人腦中，至少有5個基因會受到維甲酸的調控，其中一種是促進神經突觸形成和功能實現的基因CBLN2。他們通過對人和獼猴的新皮質（包含前額皮質）進行RNA測序，發現在人和獼猴的前額皮質中，CBLN2的表達水平分別是其它腦區的1.9倍和2倍。此外，一些和CBLN2類似的、同樣促進神經元發育的基因，在前額皮質中也具有更高的表達水平。

但奇怪的是，從人腦前額皮質的表層到更深區域，維甲酸的濃度會呈現一種逐步、較平緩的下降模式，也就說，CBLN2基因的表達水平從外向裏逐漸降低，但在前額皮質最深層的區域，仍具有較高的表達水平。在獼猴中，其前額皮質表層的維甲酸濃度就明顯低於人類，而在小鼠中，CBLN2基因幾乎只會在前額皮質表層表達。研究人員意識到，這似乎正是人腦的智力區別於其他動物的關鍵，但其中的機理依舊並不清晰。

細微差異的巨大影響

這個現象出現的一個主要的原因是，各種動物採用了不同的基因調控方式。在生物體內，細胞都會通過一定的機制來精確控制基因的表達。這樣細胞才能既保證實現功能，又最大限度地節省資源和能量。

在另一篇發表於《自然》的研究中，他們發現人和其他動物在表達CBLN2基因時，存在一個細微但影響巨大的差異。例如，在小鼠中，CBLN2基因的表達會受到一些稱作“增強子”的DNA序列調控，這些增強子能分別與一些蛋白質或分子結合。當增強子單獨結合維甲酸時，就能增強基因表達，但同時結合SOX5蛋白和維甲酸時，基因的表達就會被抑制。但在人體內，情況略有差異，增強子中結合SOX5蛋白的序列直接丟失了，只能與維甲酸結合，這也意味着在人的前額皮質中CBLN2基因表達要麼不表達，要麼表達水平很高。

人CBLN2基因的增強子上失去一些序列，最終在人的前額皮質中形成的神經元之間，有了更多的連接。圖片來源：https：//www.nature.com/articles/d41586-021-02460-3

在人類和智力水平較高的黑猩猩體內，CBLN2的表達沒有被SOX5抑制，而大猩猩和獼猴中該基因的表達卻被適當抑制了。而在小鼠體內，它們擁有更多SOX5的結合位點，基因的表達會被強烈抑制。這個微小的改變帶來了關鍵的影響，直接導致了人的前額皮質在發育過程中，神經元上形成了更多的樹突棘。這使得在胚胎髮育後期和成年時期，前額皮質中具有更多的突觸結構，神經元的聯繫更密切。

他們還發現如果將人類版本的CBLN2等基因序列，導入小鼠的神經元中，這些小鼠的神經元確實會比正常小鼠形成更多的樹突棘，且前額皮質中的深層腦區的發育以及其他腦區的連接，顯示出與人和其他靈長類腦發育過程相似的特徵。

第一塊多米洛骨牌

在胚胎成爲一個特定的人的起點——胚胎髮育中期，化合物維甲酸推倒了前額皮質發育的第一塊多米諾骨牌。緊接着，CBLN2基因開始大量表達，神經元上形成很多的樹突棘。樹突棘又促使了連接不同神經元的神經突觸的形成，形成了一個又一個能參與記憶、與其他腦區建立連接的神經環路。當前額皮質發育完全時，第一塊多米諾骨牌失去了用處，維甲酸也就被相關的酶降解了。

雖然還無法確認是否還有基因影響了這個腦區的發育，但可以肯定的是維甲酸在前額皮質的發育過程中極其關鍵。不過，這項研究也留下了一些疑問：在什麼時期，靈長動物的大腦發生了這樣的改變？而這個改變又是怎麼機緣巧合地，作爲一個有益突變保留了下來？

我們或許可以猜測，最早擁有這個基因突變的“它”是一個原始種羣裏最有目標、最聰明的一個，但由於這樣的大腦更加耗能，它時常會比種羣中的其他動物更容易感到飢餓。但最終它的基因流傳了下來，且意外地賦予了它每個後代獨特的特徵。

我就是我，是顏色不一樣的煙火，也是演化的勝利成果。

https：//en.wikipedia.org/wiki/Prefrontal_cortex

https：//cellandbioscience.biomedcentral.com/articles/10.1186/2045-3701-2-11

https：//www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/prefrontal-cortex

https：//www.nature.com/articles/s41586-021-03953-x

https：//news.yale.edu/2021/10/04/mid-pregnancy-may-be-defining-period-human-brain

https：//www.nature.com/articles/s41586-021-03952-y