至少有一種病毒值得人類感激，它也許是許多病人最後的希望

近日，全球第二例未經治療而自愈的艾滋病病毒（HIV）感染者“埃斯佩蘭薩病人”引起了社會的廣泛關注。HIV會導致感染者免疫缺陷，引發各種機體感染，甚至可能威脅生命。在人們看來，病毒往往是“壞”的。在新冠肺炎疫情持續蔓延的背景之下，我們似乎更難做到和病毒“講和”。

然而事實上，我們之所以會受到病毒的傷害，一方面是因爲病毒的毒性，另一方面是因爲我們自身可能會出現過激的免疫反應。有一些科學家始終對病毒持有包容、好奇的態度，並不斷地“挖掘”病毒顛覆性的另一面。例如，隨着細菌的抗生素耐藥性逐漸成爲一種危機，一種小小的病毒——噬菌體——正迎來自己在醫學上的“第二春”。

撰文|王怡博

審校|李詩源

2017年10月，美國匹茲堡大學的格雷厄姆·哈特富爾（Graham Hatfull）教授收到了一封郵件。在郵件裏，來自英國倫敦大奧蒙德街醫院（Great Ormond Street Hospital）的海倫·斯潘塞（Helen Spencer）醫生向哈特富爾教授介紹了2名青少年患者，並尋求他的幫助。

其中一位是15歲的女孩，她感染上了分枝桿菌，患有一種名爲囊胞性纖維症（cystic fibrosis）的遺傳性疾病。自2010年以來，她連續服用了8年的抗生素，但到了2017年夏天，她的肺功能僅剩下不到正常人的三分之一。最終，她接受了雙肺移植手術。不過，手術結束幾周後，醫生髮現她的傷口泛紅並出現了肺部感染的症狀。隨後，這些早期症狀發展爲結節——細菌積聚在皮下，導致皮膚表面隆起。分枝桿菌“爬”到了她的胳膊、腿部和臀部，並隨着感染的加劇，蔓延到了其他部位。這時候，傳統的抗生素已經不再起作用了。爲了挽救這個女孩，斯潘塞醫生找到了哈特富爾教授，以尋找新的治療方法。

噬菌體療法

哈特富爾教授是一名分子遺傳學家，他不惜花費30多年的時間，收集環境中的噬菌體（據估計，在土壤、水和大氣中生活着約10^54個噬菌體）。最後，在學生的幫助下，他建造了一個世界上最大的噬菌體庫，這些噬菌體被儲存在15 000個藥瓶裏，藥瓶塞滿了2個2米高的冷凍櫃。

1915年，英國細菌學家弗雷德裏克·特沃特（Frederick W。 Twort）首次發現一種能感染和殺死細菌的微生物。1917年，法國微生物學家費利克斯·德埃雷勒（Félix d‘Herelle）把這些微生物稱爲噬菌體（bacteriophage）。

噬菌體是一種病毒，但它不同於我們現在熟知的新冠病毒和HIV。從宿主的角度來說，新冠病毒和HIV的宿主是包括人類在內的動物，而噬菌體的宿主則是細菌等微生物。我們從它的名字就能看出來，噬菌體是“喫細菌的東西”，而且不會直接感染動物。這是否意味着有時候它們其實是一種“好”病毒？

值得一提的是，1919年，德埃雷勒用從糞便中提取的噬菌體治好了士兵的痢疾，這是噬菌體療法在人體裏的第一次成功實施。噬菌體幫助患者攻擊導致痢疾的細菌，它們利用細菌的資源產生後代噬菌體，並在細菌的資源被用盡後搞壞掉整個細菌，這不僅殺死了細菌，還釋放出了更多的噬菌體，它們會繼續尋找下一批即將死亡的細菌。儘管隨後青黴素的發現和臨牀應用奪走了噬菌體療法的抗細菌地位，但100多年來一直有科學家在密切地關注噬菌體療法，哈特富爾教授就是其中之一。這一次，他30多年來收集的噬菌體庫終於派上了用場，而且還救了這名15歲女孩的命。

噬菌體雞尾酒

在收到郵件後，哈特富爾教授從斯潘塞醫生那裏拿到了2位患者的細菌菌株樣本，並根據菌株的詳細信息，從噬菌體庫中尋找是否有專門對付這些菌株的噬菌體。這裏要提一下噬菌體的一個特點——它們只能喫掉對口的細菌。一方面，這是優點，因爲它們不像廣譜抗生素一樣會殺死所有的細菌；另一方面，這也是缺點，因爲它們很“挑食”，增加了尋找匹配噬菌體的難度。

研究人員花了3個月的時間，終於從塞滿2個冷凍櫃的噬菌體中，找到了1個最佳表現者（被命名爲Muddy），以及2個表現優秀者（分別被命名爲ZoeJ和BPs）。Muddy能感染並殺死15歲女孩身上提取出的細菌，ZoeJ和BPs則表現略差，不能有效殺死那些細菌。研究人員找到了抑制ZoeJ和BPs的殺手本性的基因，在敲除這個基因後，ZoeJ和BPs便能在細菌內增殖並殺死細菌。也就是說，研究人員把溫和的ZoeJ和BPs噬菌體變成了“細菌殺手”。他們隨後將Muddy和改造後的ZoeJ和BPs合併成一種噬菌體“雞尾酒”，並以靜脈注射的方式接種給這名15歲的患者。

3種噬菌體的電子顯微鏡圖，從左到右依次爲Muddy、ZoeJ和BPs。（圖片來源：R。 M。 Dedrick et al。/Nature Medicine 2019）

經過6周每天2針的治療後，肺部掃描顯示感染已經基本消失，她的皮膚上也只能摸得到1到2個結節，手術時的傷口開始閉合。最重要的是，她的肺功能開始恢復。哈特富爾教授對此療法的成功滿懷期待：目前還沒有任何跡象表明，細菌會像對抗生素產生耐藥性一樣捲土重來，而且他的團隊在準備將第4種噬菌體加入雞尾酒中，以此避免細菌可能產生的耐藥性，並進一步提高噬菌體雞尾酒殺死細菌的能力。

通過這項臨牀試驗，研究人員第一次成功證明，改造後的噬菌體可以安全而有效地治療人類的細菌感染。從目前的結果來看，這些被注射進人體內的病毒並沒有感染其他正常的細胞，而是隻針對對口的細菌，協助患者對抗感染。

研究人員還在繼續努力。哈特富爾教授表示，分別找到適合每一個患者的噬菌體是一個巨大的挑戰。也許某一天，科學家能調製出一種更具普適性的噬菌體雞尾酒，它不再“挑食”，能用於抵抗多種細菌的感染。這也許需要科學家找到更多“殺性”接近的噬菌體，並利用基因工程技術和噬菌體基因組學得到最優的噬菌體雞尾酒。

除了能在臨牀上用於協助人類治療細菌感染以外，噬菌體還爲科學家摘得了2次諾貝爾獎。1969年，諾貝爾生理學或醫學獎頒發給了艾爾弗雷德·赫爾希（Alfred Day Hershey）、薩爾瓦多·盧里亞（Salvador Luria）和馬克斯·德爾布呂克（Max Delbrück），他們通過研究噬菌體的複製，最終證實決定遺傳信息本質的複雜分子是DNA。喬治·史密斯（George Smith）則利用噬菌體的結構特徵——衣殼蛋白在噬菌體的最外面，使外源基因（插入衣殼蛋白基因組）所表達出的蛋白片段展示在了噬菌體的表面，並稱此方法爲噬菌體展示技術。在此基礎上，格雷戈裏·溫特（Gregory Winter）建立了一個抗體分子庫，能直接從中篩選出能用於治療的抗體分子。史密斯和溫特共同獲得了2018年諾貝爾化學獎的一半。

我們可以看到，噬菌體這種結構簡單的病毒是科學家的偏愛。在科學家的合理使用和細緻監管下，這種病毒不僅不會給人類帶來傷害，還會協助推動科學和醫療技術的發展。

病毒能翻身嗎

相比於小小的噬菌體，科學家還發現了一類巨型DNA病毒。這種病毒的直徑可達2.5微米，它們的DNA能編碼400多種蛋白質，而且它們是在宿主細胞的細胞質中自建的隔室內進行復制的。這些被稱爲“病毒工廠”的隔室，也有像細胞核一樣的內膜和外膜。

隨着越來越多的巨型病毒被發現，2020年，武村政春（Masaharu Takemura）和菲利普·貝爾（Philip Bell）教授相繼更新了他們於2001年提出的一個假說，並表示巨型病毒可能是真核細胞細胞核的起源。對於病毒而言，在利用宿主的資源進行復制時，它們的遺傳物質很有可能會插入宿主的基因組，這可能會爲宿主提供一些重要的基因。也許某一個最初的原核生物在被某個巨型病毒感染後，學會了製造細胞核膜及細胞核，從而產生了第一個真核細胞，開啓了真核生物的篇章。