他們被HIV拖向深淵，可能只是因爲腸道里的細菌

當一種災難性的疾病出現後，人羣中一部分特殊的人依靠自身的力量就能戰勝疾病，但大多數人只能等待藥物、疫苗的救助。就像艾滋病，在近40年裏，全球在抗擊HIV中做出了一些突破性的貢獻，正在讓人們心底的陰影慢慢散去。但想要徹底打敗HIV，我們需要了解和做的還有很多。

撰文 | clefable

審校 | 李詩源

幸運的極少數

2008年，首個被治癒的艾滋病患者出現了。他名叫蒂莫西·雷·布朗（Timothy Ray Brown），也被稱爲“柏林患者”。當時距離他確診艾滋病已過去了13年。而2006年對他來說，註定非比尋常。由於感染HIV，他的造血幹細胞開始異常增生和惡化，他患上了急性骨髓性白血病。

這種疾病十分兇險，爲了挽救他的生命，醫生給他植入了2位捐獻者提供的幹細胞。2006年和2007年，他分別接受了2次幹細胞移植，此後他體內的HIV一直處在無法檢測到的水平，可以說被治癒了。雖然在2020年，布朗最終由於白血病復發而死去，但他的經歷仍然讓科學家爲之振奮：人類能戰勝這種邪惡的病毒。

同樣是在去年，這樣的治癒奇蹟在另一位“倫敦患者”身上重現了。醫生爲了治療他的淋巴瘤，爲他進行了骨髓移植，此後其體內長期未檢測出HIV病毒。這兩位被治癒的患者有一個明顯的共同點：他們的捐獻者比較特殊，基因組中存在一種基因突變，這個突變讓HIV失去了侵入細胞的主要途徑，進而抑制住了HIV的複製。科學家發現，這種突變在北歐人中有較高的分佈頻率，而該突變純合子的人更是能抵抗HIV，極少患上艾滋病。

在艾滋病患者中，還有0.5%的患者爲“精英控制者”（elite controllers）。通常情況下，HIV進入人體後，會通過逆轉錄整合到細胞的基因組中，隨後利用細胞中的資源進行大量複製，形成新的病毒，並使細胞破裂，釋放胞內的病毒、入侵其他細胞，重複上面的過程，快速增加病毒量。

而“精英控制者”有一個優勢，HIV雖然能整合到他們的基因組中，但存在的區域幾乎都是不會出現基因表達的區域。沒有基因表達，就沒有DNA轉錄和翻譯，也就沒有給HIV複製核酸的機會。HIV的核酸無法複製，也就沒有更多的病毒。他們體內那些HIV能複製的細胞，也幾乎全死掉了。這也就是爲什麼在長達數十年的時間裏，他們能安然無恙。

此外，近2年內，全球報道了2例未經治療就自愈的艾滋病患者。他們也屬於“精英控制者”，但抵抗HIV的能力比一般的“精英控制者”更強大一些。研究者認爲他們的體內存在一種特定的T細胞能殺死HIV。

現有療法的困境

但是，除去這些“精英控制者”和天生能抵抗HIV的人羣，在人類報告首例艾滋病40年後的今天，大部分感染者仍需要終身接受特效藥、抗逆轉錄病毒（antiretroviral therapy，ART）療法的治療，通過抑制病毒複製、整合到人的基因組，來達到控制病毒數量的效果。

一旦治療過程停止，HIV會在感染者體內迅速覺醒、複製，充盈他們的血液，其他病原體和疾病便能趁虛而入，奪走脆弱的生命。包括我們在內的大多數人也都是易感染者，不做好防護，就會有被感染的風險。

除此之外，雖然ART療法已能顯著延長患者的壽命，但相比於同年齡段的人，患者更容易出現一些和衰老相關的疾病，例如心血管疾病、代謝性疾病以及肝、腎病等。一些研究者發現，隨着持續、長期的治療，患者體內的炎症水平會提高，致使上述各種疾病更容易出現。

腸道菌羣在其中還會推波助瀾，腸道黏膜完整性的喪失和腸道菌羣異常，會導致接受ART治療的艾滋病患者炎症水平提高，患上述各種疾病的風險和死亡率增加。想要改善ART療法的治療效果，我們或許需要弄清楚細菌和炎症對艾滋病的影響到底有多強。

近期，在一項發表於《微生物組》（Microbiome）的研究中，美國匹茲堡大學的科學家利用38年前收集的糞便和血液等樣本，探究了在HIV流行初期（上世紀80年代初期），腸道菌羣和炎症如何影響HIV感染和艾滋病的發展。

當時沒有ART療法，感染者會由於免疫力喪失，死於一些原本無法殺死他們的感染，或者在感染HIV前並不會患的疾病。在當時，相比於其他人羣，男同性戀者中有較高的艾滋病發病率。美國匹茲堡大學的科學家想要弄清楚他們患病的原因，便在4個地點（分別是美國的巴爾的摩、芝加哥、洛杉磯和匹茲堡），多次收集了很多男同性戀者的血液和糞便等樣品。

在此期間，一些同性戀者感染了HIV，在他們因艾滋病死去後，研究人員將收集的樣品冷凍保存，並一直留到了現在。在新發表的研究中，藉助現在的研究技術，他們揭示了這些樣品中封存多年的故事，或許對現今的艾滋病治療有着重要意義。

解密38年前的糞便

在健康人的腸道中，微生物的種類十分豐富。一些細菌能和人體合作，維持腸道環境的健康，如毛螺菌（Lachnospiraceae）和疣微菌（Ruminococcaceae）能誘導調節性T細胞增殖，降低對人體有害的炎症反應。一些細菌，如嗜黏蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila），能維持腸道內黏膜的穩定，還有一些細菌能產生短鏈脂肪酸，提升腸道屏障的穩定性。但還有些細菌並不合作，它們想要在人體內繁殖，一旦數量增加，便會入侵人體，試圖奪取更多的資源。

在新研究中，匹茲堡大學的研究人員對這些有“年代感”的糞便和血液樣品，進行了詳細分析，包括糞便樣品中的腸道菌羣、短鏈脂肪酸含量，以及血液樣品中的炎症因子、兩種免疫細胞的水平和HIV核酸的濃度，並判斷了樣品對應的患者是否感染以及艾滋病的嚴重程度。

正如他們所料，在感染HIV後，感染者的腸道菌羣發生了較大的變化。但讓他們驚訝的是，相比於沒有感染的人，在感染HIV之前，感染者的腸道就發生了變化。最明顯的變化是，促炎細菌糞普雷沃氏菌（Prevotella stercorea），以及和患直腸癌、HIV感染相關的細菌的數量會增加，而抑制炎症的多種擬桿菌、理研菌（Rikenellaceae）的數量則降低了。

促炎細菌的增加很像是一個導火索。當它們入侵人體時，在人類腸道周圍巡邏的細胞會產生一些炎症因子，引發一系列的連鎖效應——增強炎症反應，提高腸道黏膜的通透性。這些炎症因子會進一步喚醒CD4+ T細胞。CD4+ T細胞在進入腸道、試圖募集其他免疫細胞時，可能就會遭遇它的剋星——HIV。HIV首先會感染它們，進行一波增殖。有了第一波的積累後，HIV便會入侵CD4+ T細胞在腸道的棲息地——腸道相關淋巴組織（Gut-associated lymphoid tissue，GALT），消耗更多的CD4+ T細胞。

實際上，無論HIV從何種途徑進入人體，它都會迅速轉移到GALT中，迅速入侵其中的CD4+ T細胞並複製。按重量計算，GALT中的免疫細胞約佔人體免疫細胞的70%，它能防止細菌、病毒通過脆弱的腸道進入人體。如果其中的CD4+ T細胞發生損耗，這對人體是個很重大的損失。

這是因爲CD4+ T細胞具有一些非常基礎但關鍵的作用，它能增強B細胞的特異性，激活殺傷性T細胞，促使中性粒細胞和巨噬細胞成長爲更加強大的細胞。這也意味着，CD4+ T細胞受損，會顯著影響免疫系統的防禦能力。

除了影響HIV的易感性，一些腸道細菌還能影響艾滋病的進程。即使是同樣遭遇HIV感染，腸道中有普雷沃氏菌（Prevotellaceae）、食物谷菌（Victivallaceae）和圓柱狀真桿菌（Eubacterium cylindroides）的感染者，也會更容易在5年內就出現艾滋病的症狀（如果不接受治療，這些患者的壽命只有1~2年），而在沒有這些細菌的感染者中，HIV的潛伏期可以長達10年以上。

考慮到這次研究的樣本相對較小，研究人員認爲還不能直接從腸道菌羣的變化推斷出患艾滋病的風險是否會增加。不過這些發現在一定程度上說明，當血液中的炎症因子增多時，患上艾滋病，以及疾病進一步惡化的風險都會增加。

或許，腸道中的一些有害菌和HIV相互作用，影響了HIV感染、艾滋病發生，甚至整個治療過程，但這一切還有待更深入的探究。

從深淵中拯救

20世紀80年代，這些原本健康的同性戀者遭遇這種邪惡的病毒，因只會在免疫嚴重缺陷的病人身上出現的感染而死去。他們在毫無覺察的情況下，被推下了深淵。在1983年，法國的2位科學家首次發現了導致這些患者患病的致命病原體——HIV病毒。

呂克·蒙塔尼（左）和弗朗索瓦絲·巴爾-西諾西（右）（圖片來源：NobelPrize.org）

隨着HIV的蔓延，在特效藥出現之前，艾滋病的致死率一度達到90%，患者出現症狀後壽命只有1~2年。但隨着HIV的感染機制被逐步解析，在特效藥和“雞尾酒療法”出現後，我們也開始能從這種病毒製造的深淵中挽救更多的人。除此之外，檢測手段和“暴露後預防用藥”（post-exposure prophylaxis，PEP）療法的普及，也在幫助減少感染HIV和患艾滋病的風險。

近年來，一些科學家依然在HIV疫苗上進行着持續的探索，另外一些研究開始更詳細地解析艾滋病在患者體內的發展過程，以及患者體內出現的一些病理性變化，嘗試通過另一些方法來治癒艾滋病。想要真正地戰勝HIV、從這個死亡的深淵中拯救更多的人，人類可能還要在這條充滿荊棘的道路上繼續前行、探索。