出品：新浪財經上市公司研究院

作者：肖恩

“十四五”新徵程開局，作爲全球第二大醫療市場，中國大健康產業正迎來黃金十年。以生物醫藥、創新醫療器械企業爲代表中國新勢力，以超出常規的速度進化，追趕甚至超越海外藥企。近年來，江蘇生物醫藥產業規模全國領先、創新能力優勢明顯、骨幹企業競爭力強、區域特色集羣初步形成。

近日，新浪財經上市公司研究院走訪了江蘇蘇州生物醫藥產業園，並與開拓藥業CFO盧燕女士就投資人關心的普克魯胺新冠臨牀試驗及其他藥物臨牀進展等話題進行了交流。

來源：新浪財經上市公司研究院

以下爲主要觀點提煉：

新浪財經：普克魯胺在轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）適應症的進度是如何預計的？對於相關市場規模有什麼樣的指引？

開拓藥業CFO盧燕：普克魯胺單藥治療前列腺癌的中國III期臨牀試驗預計明年能出數據，之後向國家藥監局遞交上市申請的NDA申報，如果順利的話2023年獲批上市。目前前列腺癌每年新增患者約十幾萬，並且以雙位數的速度增加而由於人民生活方式改變和壽命增加，前列腺癌將成爲男性第一高發癌症的可能性，市場規模很大。

新浪財經：開拓藥業普克魯胺第一個臨牀適應症是mCRPC，但有可能成爲新冠口服特效藥，反而可能在2022年率先上市，先創收？

開拓藥業CFO盧燕：新冠適應症的進展應該比前列腺癌適應症快，我們的盈利預期提前是可能的。因爲新冠適應症是一個更大體量的市場空間，而且是在全球範圍內。事實上，新冠適應症臨牀試驗獲批開展的進度是比較快的，開拓藥業於2021年3月至5月先後取得美國FDA同意開展普克魯胺針對輕中症非住院患者的III期全球多中心臨牀試驗以及針對重症住院新冠患者的III期全球多中心臨牀試驗，這主要是由於我們此前在美國做臨牀試驗積累了安全性數據，有好的申報基礎。我們開展新冠臨牀試驗也一直與FDA保持溝通，預計本月（12月）將公佈普克魯胺治療輕中症新冠患者試驗的中期數據。

新浪財經：普克魯胺在巴拉圭獲得緊急使用授權（EUA），統計死亡率下降還是挺明顯的，跟巴西的數據也很吻合。

開拓藥業CFO盧燕：對，我們在巴拉圭獲得EUA用於住院新冠患者的治療後，捐贈了10萬片普克魯胺，後面蒐集到真實世界的數據與此前巴西的研究試驗結果一致，死亡風險大大降低。

新浪財經：開拓藥業目前在雄激素性脫髮方面的進展也比較快，目前已經進入了3期臨牀，而且是中美都有臨牀佈局，這塊我們預計什麼時候能NDA？

開拓藥業CFO盧燕：是的，我們福瑞他恩目前在雄激素性脫髮男性、女性領域都有佈局。我們的福瑞他恩是國內首個雄激素受體拮抗劑的防脫髮外用藥，臨牀數據顯示效果和安全性都非常好。

目前針對男性雄激素性脫髮的中國III期臨牀試驗正在開展中，臨牀方案設計是雙盲試驗，與安慰劑對照，計劃入組416人。預計明年下半年向國家藥監局遞交NDA上市申請，2023年上市。後續市場策略方面，肯定考慮申報OTC認證，公司也已經和京東、國藥簽了合作，後續也要和其他大的經銷商和線上運營平臺合作。福瑞他恩作爲需要終生使用的治療脫髮產品，我們預計在中國是幾十億元收入的產品，國外市場考慮授權出去。另外，福瑞他恩同時在中國推進痤瘡的I/II期臨牀試驗。

新浪財經：PROTAC技術是近幾年生物醫藥領域比較前沿的發展趨勢，我們有AR-PROTAC佈局在雄性激素脫髮和痤瘡領域，我們在PROTAC技術的積累怎麼樣？

開拓藥業CFO盧燕：AR-PROTAC外用於雄激素性脫髮，希望一週塗抹頭皮兩三次就可以，因爲藥物的生物利用度提高，使用頻次可以更低。我們目前在佈局多個靶點的PROTAC研發，但由於PROTAC的分子量相對較大，這個技術含量很高，目前全球進展最快的只是在臨牀II期階段。

以下爲公司詳情：

開拓藥業由童友之博士於2009年在蘇州創立，公司主要以雄性激素受體（AR）相關疾病爲核心，研發涉及新冠、腫瘤、脫髮及痤瘡等領域，佈局的靶點包括AR抗結劑、AR-PROTAC、ALK-1單抗、mTOR抑制劑、PD-L1/TGF-β雙抗、Hedgehog/SMO抑制劑等。

其中，基於AR抗結劑機理的普克魯胺、福瑞他恩臨牀進程領先。普克魯胺的新冠適應症III期臨牀數據有望在本月公佈，並可能在明年上市貢獻收入，而mCRPC適應症有望在2022年遞交NDA並於2023年貢獻收入，並有潛力超越恩雜魯胺成爲Best in class。福瑞他恩則是拓荒幾億痤瘡及激素脫髮患者市場，面對的是龐大的OTC需求，將成爲公司重要的業績貢獻來源。

普克魯胺新冠適應症有望本月出臨牀數據

由於新冠病毒是在TMPRSS2蛋白幫助下經過ACE2蛋白進入宿主細胞的，而開拓藥業的核心資產普克魯胺作爲特殊的AR抑制劑在新冠病毒侵入細胞的過程中實現“關門效應”，即下調患者細胞的兩個關鍵蛋白——ACE2和TMPRSS2的表達水平，將新冠病毒阻擋在正常細胞外，因而對輕中症新冠治療有效。

此外，普克魯胺還可加速新冠病毒從患者體內的清除進程，有效降低感染率，另可激活N rf2抑制新冠肺炎感染中後期多種炎症因子的產生，從而可降低中重度新冠患者嚴重程度。因此普克魯胺對新冠重症患者也有療效。由於普克魯胺與恩雜魯胺、阿帕魯胺等的分子結構存在較大差異，因此普克魯胺有可能成爲了新冠口服特效藥。

（圖1．普克魯胺分子結構，資料來源：公司資料，公開信息）

隨着新冠病毒將一直伴隨人類的預期升溫，口服特效藥將成爲最重要的解決方案之一，目前新冠口服藥全球主要玩家有：

（1）3CL蛋白酶抑制劑：輝瑞的PF-07321332、鹽野義的S-217622、Enanta的EDP-235；

（2）RNA聚合酶抑制劑：默克的Monupiravir、君實生物的VV116等；

（3）雄激素受體拮抗劑：開拓藥業的普克魯胺。

默沙東的Molnupiravir：儘管Molnupiravir已獲得英國批准上市，且FDA也在審覈其EUA申請，但其治療輕度至中度新冠患者僅能降低住院率或死亡率30%，低於中期分析的約50%。

輝瑞的PAXLOVID：針對非住院的新冠肺炎成人患者，輝瑞的PAXLOVID基於隨機、雙盲、3期試驗數據顯示：在症狀出現後三天內接受治療的患者中，與安慰劑相比，PAXLOVID使任何原因導致的COVID-19相關住院或死亡風險降低了89%（主要終點）。輝瑞已向FDA緊急使用授權，並簽署了一份價值52.9億美元的合同。意味着Paxlovid的售價爲一個療程529美元（約3378元人民幣）。

但消息稱，PAXLOVID試驗參與者數量或低於400人，且樣本45%是美國人，而默沙東的Molnupiravir臨牀是分佈了全球代表性的幾十個國家，因此PAXLOVID也面臨質疑。此外，儘管放開了仿製，但蛋白酶抑制劑藥物合成工藝難度大，成本較高。

開拓藥業的普克魯胺：區別於其他AR抗結劑，普克魯胺作爲治療新冠是一個“意外”的存在，對於開拓藥業來說，這是一個意外的驚喜。普克魯胺目前針對輕中症新冠患者的隨機、雙盲、安慰劑對照的全球多中心III期臨牀試驗的中期分析數據有望在12月公佈，主要的臨牀終點是能多大程度降低住院和死亡的風險。普克魯胺的三項全球多中心III期臨牀試驗覆蓋了輕、中、重症患者，是全球唯一一個進入III期註冊性臨牀試驗用於治療新冠重症患者的小分子口服藥物。

此前在巴拉圭（獲得EUA）的25 名住院男性和女性患者的治療並獲得初步結果顯示，在真實世界中，死亡率爲4%，遠低於巴拉圭入院死亡率平均水平。儘管人數較少，但與巴西的研究試驗公佈的結果一致。在巴西進行的研究試驗中，普克魯胺可降低輕中症患者的住院風險約90%，死亡風險降低100%，降低重症患者的死亡風險約78%。

近日，巴克萊分析師Carter Gould預測，在假定供應1億劑的情況下，新冠口服藥Paxlovid在2022年的銷售額將達到400億美元，這將大大超過目前的藥王修美樂。而如若普克魯胺能順利在全球上市，考慮到生產成本和難度較Paxlovid更低，有望爲開拓藥業創造巨大回報。

前列腺癌適應症（mCRPC）預計最快2023年創收

對於開拓藥業來說，最早開啓臨牀試驗的是在2015年普克魯胺針對前列腺癌mCRPC的臨牀試驗獲國家藥監局和美國FDA許可，在經過6年的臨牀試驗後，III期臨牀數據也將於2022年公佈。

臨牀數據顯示，前列腺癌晚期疾病中往往伴隨AR的擴增或突變，且絕大多數晚期前列腺癌患者進展爲mCRPC，因此，mCRPC成爲了多數前列腺癌患者的“歸宿”。而前列腺癌作爲目前全球第五大癌種，目前對於mCRPC的治療選擇仍然有限，CSCO指南顯示一線治療主要採用阿比特龍及恩扎盧胺，多西他賽等化療已經成爲mCRPC二線治療的首選，甚至要選用放療的治療手段。

（圖2． mCRPC的CSCO治療指南，資料來源：CSCO指南，公開信息）

在這種情況下，恩雜魯胺和阿比特龍年銷售額達到了51.9億美元、24.7億美元，均成爲了重磅藥。

而開拓藥業的普克魯胺有望成爲治療mCRPC的潛在Best in class（同類最佳藥物），因爲在用藥過程中，雄激素受體過度表達成爲恩雜魯胺和阿比特龍常見的耐藥機制。相比之下，普克魯胺不僅僅是AR抗結劑，還能下調雄激素受體的表達，此外普克魯胺對CYP家族酶無誘導作用，且對於AR的結合域親和力更強。因此，普克魯胺未來商業化定位不僅僅在於競爭恩雜魯胺和阿比特龍的銷售市場，同時還可用於上述兩種藥物因耐藥後的替代治療方案。

目前普克魯胺在中國開展mCRPC阿比特龍及多西他賽失敗後的二線單藥以及聯合阿比特龍用藥的兩個III期臨牀試驗。在美國開展mCRPC阿比特龍或恩雜魯胺失敗後的單藥二線治療的臨牀II期試驗。預計，在中國的兩項（單藥、聯合阿比特龍）用藥的III期臨牀數據也將於2022年公佈。福瑞他恩或幸運地敲開龐大的OTC脫髮、痤瘡市場

據開拓藥業CFO盧燕介紹，開拓藥業在早先篩選普克魯胺的過程中，發現了滲透性更強的福瑞他恩，儘管福瑞他恩並不適合作爲治療前列腺的藥物，但是良好的滲透性卻成爲了治療脫髮和痤瘡的優勢。

根據《中國人頭皮健康白皮書》數據顯示，當前我國脫髮人數已經超過2.5億人，所有脫髮人羣裏，男性約1.63億，女性約0.88億。中國18歲以上的成年人，每5位男性就有1人脫髮，每20位女性中有1人脫髮。沙利文數據顯示，所有脫髮人羣當中AGA（雄性激素脫髮）患者數在2020年達到1.34億人，且還在緩慢增長，其中男性佔比近80%。

（圖3.AGA及痤瘡的市場空間巨大，資料來源：公司資料，沙利文報告）

沙利文數據顯示，預計2028年中美的AGA市場規模將達到50億元、14億美元，而目前國內已上市兩款AGA藥物---米諾地爾及非那雄胺。AGA市場過去22年沒有新藥獲批上市，因此米諾地爾及非那雄胺成爲了雄激素性脫髮的兩個常見推薦方案。

但米諾地爾及非那雄胺的缺陷都非常明顯，非那雄胺可造成性功能障礙的嚴重副作用，且僅對男性患者有效，而米諾地爾無明確的作用機制且普遍反映效果一般。

事實上，AR在人體裏各個不同的器官有不同的表達，所產生的功能也不一樣。在前列腺這個器官抑制AR可以治療癌症，在皮膚表面抑制AR可以治療脫髮，在臉部抑制AR可以治療青春痘，是廣泛存在的一個靶點。

作爲AR抗結劑的福瑞他恩是目前國內唯一一款處於臨牀試驗晚期階段的雄脫治療性產品。相較於目前市場上僅有的兩款雄脫藥物，福瑞他恩優勢明顯，藥理機制清晰且無性功能障礙等副作用，同時避免了“狂脫期”。福瑞他恩在11月24日公佈了男性II期試驗由於2期數據良好，獲得NMPA批准進行3期臨牀試驗，距離NDA上市又進一步。且福瑞他恩獲FDA同意正在開展II期臨牀試驗，開拓藥業有望開拓美國14億美元市場。中國女性AGA試驗目前仍在進行II期臨牀。

此外，在痤瘡方面。福瑞他恩也是目前正在開發的作局部皮膚科用途的潛在同類首創小分子AR拮抗劑，市場未被滿足的臨牀需求很大。福瑞他恩在中國痤瘡適應症已獲批開展臨牀試驗，已2021年4月開展患者招募入組。目前已完成I期臨牀試驗，正在開展II期臨牀。

沙利文報告顯示，2018年中國有1.2億年齡在10-25歲之間的痤瘡患者，且在穩步增加。雄激素及其受體信號通路對皮脂腺及皮脂分泌的影響是引起痤瘡的重要因素之一。

2020年8月，Cassiopea公司宣佈，美國FDA批准AR抗結劑Winlevi（Clascoterone，1%乳劑）上市，用於治療12歲及以上患者的痤瘡，這款創新療法是近40年來FDA批准的首款具有創新作用機制的痤瘡藥物。是一種外用雄性受體激素抑制劑，Cassiopea公司還在開發Clascoterone作爲雄激素性脫髮的治療手段，目前在臨牀III期階段。

參考Clascoterone，福瑞他恩在雄激素性脫髮、痤瘡等兩個適應症上，均在中國和美國有佈局，美國的進度要中國晚一些，但考慮到全球長達22年、40年沒有批准相關新藥，只要福瑞他恩療效顯著，時間早晚影響不大，因爲競爭格局相對清晰。且參考米諾地爾和非那雄胺，開拓藥業研發的福瑞他恩是噴霧劑，預計後續有可能獲批爲OTC非處方藥，以觸及更大範圍的患者。

多靶點佈局 AR-PROTAC覆蓋雄激素性脫髮、痤瘡

除福瑞他恩外，開拓藥業還佈局了AR-PROTAC覆蓋雄激素性脫髮、痤瘡市場，雙保險也說明開拓藥業非常看好這一關於“美”的市場。

而PROTAC（蛋白水解靶向嵌合體）技術已經經過10多年的發展，已經逐漸成熟。PROTAC可以解決小分子靶向80%靶點藥難成藥及基因突變的耐藥問題，且藥物活性要比小分子大得多，代表了未來新藥研發的趨勢之一。

開拓藥業的GT20029已於2021年4月獲批臨牀，成爲國內第二款進入臨牀的PROTAC，也是全球第一款進入臨牀的外用PROTAC，側面反映開拓在PROTAC領域佈局的領先。而事實上，在臨牀前研究中，GT20029也確實顯示出的有效性優於其他小分子AR拮抗劑的優勢，並於7月獲FDA批准開展臨牀研究。

值得一提的是，鑑於PROTAC分子量較大、口服生物利用度不佳的障礙，開拓藥業並未執拗於口服給藥，而是繞過口服開發了外用的、局部皮膚給藥的AR降解劑，有效減少藥物暴露的同時提升藥物的局部療效。

此外，儘管作爲港交所18A生物醫藥企業，但開藥藥業的靶點佈局相對更加豐富，除普克魯胺、福瑞他恩、AR-PROTAC之外，還佈局了包括ALK-1單抗、mTOR抑制劑、PD-L1/TGF-β雙抗、Hedgehog/SMO抑制劑等。

ALK-1單抗：開拓藥業從輝瑞引入的血管生成抑制劑ALK-1單抗，或是VEGF抑制劑耐藥後的新選擇，主要適應症在肝癌、肝細胞性肝癌。聯合PD-1作爲治療轉移性肝細胞癌的二線療法目前在中國臺灣的臨牀II期的中期數據較好。

將在中美開展註冊性試驗。聯合PD-1作爲治療轉移性肝細胞癌的一線療法（中國），聯合PD-1作爲治療轉移性肝細胞癌的二線療法（美國）。

PD-L1/TGF-β雙靶點抗體：從美國Gensun公司引進，適應症爲實體瘤，目前爲I期臨牀。市場上還沒有該靶點的雙抗上市，德國默克由於未達到主要終點終止了NSCLC、膽管癌兩個實驗，目前子宮頸瘤、多重實體瘤仍在實驗中，國內進度最快的是恆瑞的SHR-1701，其餘均爲I期臨牀。

mTOR1/2激酶雙靶向抑制劑：PI3K/ mTOR信號抑制劑。作爲第二代mTOR抑制劑，可同時抑制mTORC1和mTORC2。目前在I期臨牀適應症爲白血病、基底細胞癌。

Hedgehog/SMO抑制劑：目前，三款SMO抑制劑在美國/歐盟獲批，治療急性骨髓性白血病的及基底細胞癌。目前在國內，開拓藥業的SMO抑制劑佈局僅次於輝瑞，適應症爲白血病、BCC基底細胞癌，目前處於I期臨牀。