人类，以及绝大多数脊椎动物的外观看起来都是左右对称的，以至于有些人在照镜子的时候偶尔还会混淆左右边。但像心脏、肝脏等内部器官却是按照左右不对称的模式精心排列的。显然，这是为了将全部器官“塞”到身体内部有限的空间里，还要保持它们的功能正常。这种巧夺天工般的“杰作”尤其体现在了肠道上。
我们都知道，整个胃肠道就是一根吸收所有营养物质的管子，它有好几米长。为了适应身体结构，这个“大长管子”必须一圈一圈地旋转以盘成我们现在知道的样子。有意思的是，肠道的旋转在健康胚胎中是可以预测的：它总是会按照逆时针方向旋转形成，而且还有一个与之匹配的时间。然而，这一极其复杂的过程是如何发生的一直是困扰科学家们的问题。
北京时间9月24日，发表在《Science》上的一项最新研究中，来自康奈尔大学的研究团队破解了这一长期谜题。他们发现，发育过程中的肠道旋转是由具有双重作用的转录因子Pitx2的两波表达协调的，在第二波表达中，Pitx2驱动了肠道不对称性地旋转。这些发现对于理解器官形成的基本机制具有重要意义，并为预防和诊断出生缺陷提供了线索。
Pitx2是一种左右不对称信号分子，是同型框基因bicoid相关家族成员。最初因被发现在垂体发育中发挥作用而闻名。
在早期胚胎中，Pitx2的表达在原肠胚形成期间由高度保守的形态发生因子Nodal诱导，Nodal是转化生长因子β（TGFβ）超家族的成员。然而，Nodal只是短暂存在，一旦刺激了Pitx2的表达，它就会在肠道旋转发生前消失。Pitx2的表达存在于大多数不对称器官的左侧，包括肠系膜。这就留下了一个悬而未决的问题：当Nodal消失时，是什么唤醒了Pitx2以指导器官发育？
在这项新研究中，研究人员使用了基因工程小鼠。当在小鼠外侧板中胚层（肠系膜前体）中删除了Nodal后，正常的肠道侧向性和Pitx2表达依然存在。小鼠其他调节Pitx2的机制也都正常。进一步观察发现，Pitx2在左侧肠系膜中的表达不是连续的，需要在肠道旋转过程中进行第二波诱导。第二波Pitx2的表达通过“潜伏”的TGFβ机械传感器的局部正反馈回路进行调节。这是一个新发现的参与者，它将Pitx2表达与驱动肠道旋转的机械力联系了起来。
第二波Pitx2表达抑制了骨形态发生蛋白4（Bmp4）在左侧肠系膜中表达，这标志着肠道旋转的第一个分子不对称。此时，Bmp4信号开始在右侧驱动程序，该程序通过细胞外基质（ECM）成分透明质酸发挥作用，使肠系膜右侧扩张和变形，从而启动肠道旋转。然后，从右侧扩张产生的倾斜力随后被感知，并将其机械地转导到邻近左侧肠系膜中TGFβ依赖的Pitx2表达变化中，从而导致间充质浓缩并增加组织刚度。
因此，脊椎动物肠道旋转结合了生化和生物力学输入来打破肠道对称性并指导进化上保守的肠道旋转。
总之，这项新研究发现了一个机械敏感的TGFβ反馈回路，它驱动Pitx2控制的左侧转录程序，当左侧TGFβ-Pitx2被抑制后，Bmp4开始在右侧启动一系列程序，以驱动脊椎动物的肠道旋转。这些发现解决了不对称器官是如何形成的这个长期谜题，
此外，该研究揭示的器官如何形成的基本机制，可以帮助预防和诊断出生缺陷，包括肠旋转不良和肠套叠，这些问题可能会导致大段的肠道组织死亡，这是新生儿的一种外科紧急情况。
该团队表示，虽然这项研究集中在肠道上，但研究结果也与其他不对称器官有关。在这类器官中，侧向性错误也会导致人类婴儿的致命出生缺陷。
https://doi.org/10.1126/science.abl3921
