人類，以及絕大多數脊椎動物的外觀看起來都是左右對稱的，以至於有些人在照鏡子的時候偶爾還會混淆左右邊。但像心臟、肝臟等內部器官卻是按照左右不對稱的模式精心排列的。顯然，這是爲了將全部器官“塞”到身體內部有限的空間裏，還要保持它們的功能正常。這種巧奪天工般的“傑作”尤其體現在了腸道上。
我們都知道，整個胃腸道就是一根吸收所有營養物質的管子，它有好幾米長。爲了適應身體結構，這個“大長管子”必須一圈一圈地旋轉以盤成我們現在知道的樣子。有意思的是，腸道的旋轉在健康胚胎中是可以預測的：它總是會按照逆時針方向旋轉形成，而且還有一個與之匹配的時間。然而，這一極其複雜的過程是如何發生的一直是困擾科學家們的問題。
北京時間9月24日，發表在《Science》上的一項最新研究中，來自康奈爾大學的研究團隊破解了這一長期謎題。他們發現，發育過程中的腸道旋轉是由具有雙重作用的轉錄因子Pitx2的兩波表達協調的，在第二波表達中，Pitx2驅動了腸道不對稱性地旋轉。這些發現對於理解器官形成的基本機制具有重要意義，併爲預防和診斷出生缺陷提供了線索。
Pitx2是一種左右不對稱信號分子，是同型框基因bicoid相關家族成員。最初因被發現在垂體發育中發揮作用而聞名。
在早期胚胎中，Pitx2的表達在原腸胚形成期間由高度保守的形態發生因子Nodal誘導，Nodal是轉化生長因子β（TGFβ）超家族的成員。然而，Nodal只是短暫存在，一旦刺激了Pitx2的表達，它就會在腸道旋轉發生前消失。Pitx2的表達存在於大多數不對稱器官的左側，包括腸繫膜。這就留下了一個懸而未決的問題：當Nodal消失時，是什麼喚醒了Pitx2以指導器官發育？
在這項新研究中，研究人員使用了基因工程小鼠。當在小鼠外側板中胚層（腸繫膜前體）中刪除了Nodal後，正常的腸道側向性和Pitx2表達依然存在。小鼠其他調節Pitx2的機制也都正常。進一步觀察發現，Pitx2在左側腸繫膜中的表達不是連續的，需要在腸道旋轉過程中進行第二波誘導。第二波Pitx2的表達通過“潛伏”的TGFβ機械傳感器的局部正反饋迴路進行調節。這是一個新發現的參與者，它將Pitx2表達與驅動腸道旋轉的機械力聯繫了起來。
第二波Pitx2表達抑制了骨形態發生蛋白4（Bmp4）在左側腸繫膜中表達，這標誌着腸道旋轉的第一個分子不對稱。此時，Bmp4信號開始在右側驅動程序，該程序通過細胞外基質（ECM）成分透明質酸發揮作用，使腸繫膜右側擴張和變形，從而啓動腸道旋轉。然後，從右側擴張產生的傾斜力隨後被感知，並將其機械地轉導到鄰近左側腸繫膜中TGFβ依賴的Pitx2表達變化中，從而導致間充質濃縮並增加組織剛度。
因此，脊椎動物腸道旋轉結合了生化和生物力學輸入來打破腸道對稱性並指導進化上保守的腸道旋轉。
總之，這項新研究發現了一個機械敏感的TGFβ反饋迴路，它驅動Pitx2控制的左側轉錄程序，當左側TGFβ-Pitx2被抑制後，Bmp4開始在右側啓動一系列程序，以驅動脊椎動物的腸道旋轉。這些發現解決了不對稱器官是如何形成的這個長期謎題，
此外，該研究揭示的器官如何形成的基本機制，可以幫助預防和診斷出生缺陷，包括腸旋轉不良和腸套疊，這些問題可能會導致大段的腸道組織死亡，這是新生兒的一種外科緊急情況。
該團隊表示，雖然這項研究集中在腸道上，但研究結果也與其他不對稱器官有關。在這類器官中，側向性錯誤也會導致人類嬰兒的致命出生缺陷。
https://doi.org/10.1126/science.abl3921
