合成生物學行業深度研究：綠色造物，智創未來

（報告出品方/作者：東興證券，胡博新，林志臻）

核心觀點：

1.加速綠色生物製造，開啓新造物時代。合成生物學是一門新興的綜合學科，採用自下而上的策略, 重編改造天然的或設計合成新的生物體系。作爲綠色製造的核心技術，合成生物學加速化學制造向生物製造的變革，是實現醫藥、化工、食品、輕工等多產業升級的核心技術，其應用被歐美等發達國家作爲顛覆性技術給與政策支持。

2.系統工程，工具整合運用。合成生物學是一門整合酶工程、基因合成、基因測序、基因編輯等多種生物技術工具的系統工程，其運作過程包括前期階段的底盤細胞篩選、催化酶構型設計、代謝路徑構建優化，中期的細胞工廠的優化，通過“設計−構建−檢測−學習”的循環獲得最佳菌種和發酵工藝，最後進入工業化應用生產階段。作爲一門know-how的應用，經驗和專利的累積構成了企業的核心競爭力，而達到工業化應用的細胞工廠甚至需要上十年時間的持續積累，先發企業在技術持續迭代中鞏固在相應目標產物或者代謝路徑中的優勢。

1.合成生物學：加速綠色生物製造，開啓新造物時代

合成生物學：自上而下，人造生命

合成生物學是對生物體進行有目標的設計、改造乃至重新合成，甚至創建賦予非自然功能的 “人造生命”。合成生物學從脫氧核苷酸出發，經DNA小片段到DNA大片段乃至到整個基因組，從單一零散的元器件到功能模塊再到整個生命系統網絡，“自下而上”地逐級構築生命活動，實現從非生命物質到生命體系的跨越。

合成生物學：革新傳統的發酵工程

合成生物學並非傳統的生物發酵，其菌種來自在上而下的工程化設計優化的細胞工廠，而非不可控制的非理性誘變。合成生物學也並非獨立於發酵，其最終目標產物也需要經過發酵和分離才實現產業化，可以說合成生物學是發酵工程整合現代生物技術發展而來。

合成生物學：繼承代謝工程學，快速更新迭代

合成生物學的產物範圍突破了局限於原有自然菌種，可以根據市場需求篩選基因、合成基因獲得目標化學物，實現了從無到有的突破；菌種選育時間，產物收率提升都可以快速迭代提高，高效的篩選使產物從少到多，成本價格快速下降。

合成生物學：政策支持，引領產業變革

2021年1月19日，美國工程生物學研究聯盟（EBRC）發佈了《工程生物學與材料科學：跨學科創新研究路線圖》，該路線圖梳理了合成生物學和材料科學領域的研究基礎和技術進步，通過預測未來20年的技術突破能力和重大研究進展。

2.整合生物技術，元件工程化，系統集成化

合成生物學：技術融合，平臺組合

作爲一個整合系統，合成生物學集合多項生物的技術的應用，並在工程化思維下，將基因等組件化，引入計算機系統進行模擬組合，因此我們從基礎原理，工具技術，應用策略和應用落地等多維度進行分析探討。

酶催化：基礎學科支撐，優勢立足點

酶是機體內催化各種代謝反應最主要的催化劑，與化學催化不同, 酶催化在接近中性的常溫常壓條件下就可以反應, 催化效率高，同時還具有高度的專一性。酶催化的優勢也是奠定綠色制造相對於化學合成更具競爭力的基本立足點之一，構建優秀的酶催化反應，在能耗、收率、手性催化、成本等方面取得領先。

酶工程：關鍵酶的構建決定整體工程成敗

新酶的發掘、對酶的結構與功能的認知及酶的改造是合成生物學、生物製造技術的重要科學與技術基礎。對於合成一些非天然的目標產物，關鍵催化酶的構建就成了構建細胞工廠中最爲關鍵的一步，直接決定了整個系統工程的成敗。

代謝路徑：紛繁路徑之中，尋找最優

合成生物學自代謝工程發展而來，在生物體紛繁複雜的代謝路徑中尋找合成目標化合物所需的步驟，並利用DNA合成、基因測序和編輯等多種綜合工具進行路徑優化。以合成生物學的經典代表，青蒿素的生物合成爲例，以大腸桿菌爲細胞工廠，利用甲羥戊酸途徑合成前體，再加上紫穗槐二烯合酶和細胞色素P450單加氧酶催化合成。

生物信息學：巨量信息處理，事半功倍

合成生物學作爲整合平臺，涉及海量的基因序列信息、轉錄調控信息、酶/蛋白結構信息、代謝路徑信息，構建數據庫構建和計算機輔助工具成爲提升效率的關鍵。生物信息學工具貫穿合成生物學的全過程，目前在催化酶、代謝路徑篩選和預測方面已有各類計算機輔助手段參與。酶的功能，代謝路徑構建已有數據庫的支持，但工業酶，底盤細胞涉及專利保護的問題，同時工具的應用有大量know-how的知識，需要企業自主夠建自己的工業酶庫和底盤細胞庫，也是體現企業的核心競爭力之一。

DNA合成：從改造到合成

受制於技術限制，傳統基因工程技術所操控的基因其實也是來自自然界，只是實現了物種、個體之間的跨越，目標基因及其產物的適用性有明顯的侷限。長鏈DNA合成技術的突破，基因可更根據需求主動合成，合成生物學才具備創造非自然基因，獲得新產物的可能。

基因編輯：實現動態調控和操控

在合成生物學標準化以及模塊化發展過程中，CRISPR系統發揮着重要作用：能夠精準轉錄調控，被廣泛應用於基因動態過程的調控以及底盤細胞的操縱；介導微生物基因編輯，對特定基因或者同時對合成通路里的多個基因進行編輯，達到改良菌種的目的；在活細胞中動態更改遺傳信息，並利用基因組DNA強大承載力對信息進行存儲。

3.多領域應用，產業格局正逐步變化

市場建立在終端產品的工業應用之上

根據 CB Insights 分析數據顯示，全球合成生物學市場規模2019年爲53億美元，預計到2024年將達189億美元，年複合增長率爲28.8%。合成生物學作爲整合的平臺，集合DNA合成、基因測序等多項技術，而菌種和發酵工藝並不能直接商業化，最終市場的價值通過發酵獲得終端產物實現，合成生物學的市場規模包含了利用整合技術獲得終端產品的市場，隨着工業化應用的品種範圍的拓寬，對傳統工藝替代，市場規模有望逐步擴大。

工業應用以產量提升到優於現有工藝爲前提

合成生物學的目標產物從青蒿素類天然產物拓展至丁二酸等工業化學品，單位產量由小到高。其商業化的價值導向是從成本上具備和現有生產方式更具經濟優勢。

醫藥產業：酶催化在手性藥物開發中顯優勢

近年來上市的小分子新藥，基本爲非天然的化合物，化學合成佔據了主導，同時創新藥的附加值高，可以接受較高的成本，但隨着新藥的手性中心增加，化學合成的收率和成本成爲突出問題，也爲合成生物學帶來了可用之處。通過計算機的輔助設計，DNA合成基因等工具組合，用於催化反應的工具酶得以快速研發製備。西他列汀是默克（MSD）降糖藥捷諾維和捷諾達主要成分之一，其化學結構中存在手性位點，其合成方法創新性使用了生物轉氨酶反應，對比使用貴金屬催化劑的化學反應，不僅轉化率大幅提高，反應時間和能耗均大幅縮減。

醫藥產業：定向設計與進化加速催化酶的研發

Savile 等，用計算機輔助設計和蛋白質工程技術，在野生型 ω -轉氨酶的基礎上對其進行定向改造，經由底物結構的理性化設計和同源酶模型 ATA-117 的迭代突變重組，先後對酶的兩個大口袋位點進行組合突變定向改造，經11輪定向進化後篩選獲得 27 位點突變的新酶氨基酸序列。 2006年默克公司因爲此創新的合成工藝獲得美國總統合成化學獎，西他列汀及其複方也順利上市，2012年捷諾維到達峯值41億美元，而複方捷諾達銷售仍在持續攀升。

天然化合物：從簡到繁，從易到難

天然化合物的製備最重要基礎是其本身是天然合成的，自然界中存在相應的催化酶與代謝路徑，只是存在於動植物中，而原始的底盤細胞缺少合成路徑或者表達量相對較低。合成生物學在天然化合物製造上關鍵在系統工具組合優化後在收率和產量取得突破，獲得更加經濟價值的路徑。從下游應用來看，生物合成的產物已從最基本初級代謝產物氨基酸，到次級代謝產物，生物胺，萜類，到中高分子量的膠原蛋白和玻尿酸等均已實現突破。

L-丙氨酸：優化代謝路徑和催化酶

2011年，張學禮通過代謝工程的方法,首次構建出一株能高產L-丙氨酸的菌株CGMC NO.4036，以野生型大腸桿菌爲出發菌株，依次敲除甲酸、乙醇、乙酸、富馬酸代謝產物合成途徑編碼基因和丙氨酸消旋酶編碼基因，將嗜熱脂肪地芽孢桿菌來源的L-丙氨酸脫氫酶基因導入，進行搖瓶和發酵罐發酵得到該高產菌株。利用該菌株發酵生產L-丙氨酸的產量高達115g/L。

二元胺：化學合成與生物合成的長期競爭

化學合成產能： 2019年2月，英威達與上海化工區簽署合作備忘錄，啓動40萬噸己二腈生產基地的設計規劃，預計投資超過10億美元，計劃於2020 年開始建設， 2022年投產，爲其在上海已經建成的年產21.5萬噸的己二胺生產基地和年產15萬噸的尼龍66聚合物生產基地提供原料的同時，進一步佈局亞太產能。生物合成產能：凱賽生物：生物基戊二胺，年產能5萬噸，生產線位於烏蘇材料，已於2021年中期投產；生物基聚酰胺（泰綸、E-2260、E-1273、E3300、E-6300 等），凱賽金鄉千噸級生產線已向客戶提供產品，年產 10 萬噸生產線位於烏蘇材料，已於 2021 年中期投產。

烯萜類：酵母作爲底盤生物的可延伸性

酵母是真核生物，以酵母作爲底盤生物合成萜類等複雜分子具有更好的延伸優勢。目前烯萜類化合物主要依靠提取法，對於非人工種植/養殖的來源，天然供給存在資源不足，例如從甘草中提取甘草酸等藥用成分，目前國內自然保護已經制約甘草的採摘，僅靠進口維持供給。生物合成不一定具有短期成本優勢，長期來看憑藉可再生的優勢將逐步替代提取法。

角鯊烯：複雜代謝路徑的構建

角鯊烯的生物合成路徑有MVA和MEP兩條路徑，選擇底盤生物不同而有差異，但都需要經過IPP，最終合成到角鯊烯。無論MVA還是MEP，角鯊烯的生物合成需要導入多個外部基因，而且合成路徑較長，限速步驟多，優化需要經歷較長時間。