出品：新浪財經上市公司研究院

作者：肖恩

雙特異性抗體概念於1960年首次被提出，但由於技術複雜，近六十多年時間雙抗領域目前僅有7款藥物獲批在售，分別爲：

2014年上市的安進/百濟神州的blinatumomab（CD3/CD19）；

2017年上市的中外製藥的艾美塞珠單抗（Factor X/Factor IXa）；

2021年上市的強生/Genmab的amivantamab（c-MET/EGFR）；

2022年上市的強生/Genmab的的teclistamab（CD 3/CDMA）；

2022年上市的羅氏的faricimab（VEGF-A；Ang2）；

2022年上市的羅氏/渤健的mosunetuzumab（CD3/CD20）；

以及2022年上市的康方生物的卡度尼利單抗（PD1/CTLA4）。

經歷漫長的探索期，受益於雙抗藥物逐漸擴大的適應症範圍、良好的臨牀優效性及安全性，近幾年雙抗藥物市場規模持續擴張。2021年全球雙抗市場規模接近40億美元，2022年甚至成爲了雙抗產品上市的爆發期，前9月上市4款藥物已超以往之和。

康方生物成立於2012年，主要聚焦在抗腫瘤和自身免疫相關領域，在港股18A生物醫藥公司中少有的已有兩款藥物上市的企業。此外，康方生物還擁有全球範圍內進度領先的雙抗管線，目前康方生物臨牀進度靠前的產品主要有：

上市產品AK105（派安普利單抗，PD-1）；

上市產品AK104（卡度尼利單抗，PD-1/CTLA-4）；

三期臨牀產品AK101（伊若奇單抗，IL-12/IL-23）；

三期臨牀產品AK112（依沃西單抗，PD-1/VEGF）；

三期臨牀產品AK102（伊努西單抗，PCSK9）；

二期臨牀產品AK111（古莫奇單抗，IL-17）；

二期臨牀產品AK117（萊法利單抗，CD47）。

我國雙抗市場研發火熱 部分企業全球領先

從伊馬替尼爲代表的小分子靶向藥，到以K藥和O藥爲代表的單抗，再到以T-DM1爲代表的ADC藥物，以及近年來臨牀研發火熱的雙抗，甚至包括成本居高不下的CAR-T，藥物研發和試驗，無論技術如何演進，本質都是在藥物的“療效和安全性天平”兩端互博。

實際上，隨着T-DM1和Trop-2 ADC藥物逐漸證明其有着改善HER2+癌症預後的巨大價值，ADC藥物已經成繼PD-1之後被行業寄予厚望的新風口。而雙抗的更大優勢就在於，業內人士普遍認爲，其療效和安全性介於ADC和CAR-T之間，即療效要好於ADC，但安全性要好於CAR-T，兼具良好的療效和安全性。

根據醫藥魔方數據統計，目前全球共有超過700款雙抗在研藥物，其中近300款進入臨牀階段，2款新藥處於NDA階段，分別爲艾伯維和羅氏的CD3/CD20產品。

而國內雙抗藥物的研發方興未艾，目前共有300餘款雙抗在研藥物，其中進入臨牀階段的藥物近100款，處於三期臨牀進度的爲6個藥合計10試驗。主要玩家包括康方生物、康寧傑瑞、百濟神州、恆瑞醫藥、信達生物、貝達藥業、澤璟製藥等。

從全球和國內雙抗藥物研發進度來看，大多數還處於早期階段，進入到二期、三期和NDA的藥物相對較少，部門藥物已具備較爲明顯的先發優勢。值得一提的是，我國藥企在雙抗領域研發投入力度在全球都是領先的，臨牀數量甚至可以和全球總和放在一起比較。

具體到國內市場，目前處於三期臨牀的6款藥物中最具看點的就屬於看房生物和康寧傑瑞，而康方生物的兩款產品AK104和AK112均有成爲重磅的潛質。

AK104卡度尼利單抗（PD1/CTLA4）

2022年6月29日，康方生物的AK104作爲全球首個PD1雙抗獲批上市，卡度尼利單抗獲（單藥）批二線/三線治療復發或轉移性宮頸癌治療。已經在PD-1+CTLA-4聯合用藥的可行性基礎上，ITT人羣ORR高達33%，PD-L1陽性人羣ORR高達43.8%，mOS達17.5m，成爲了“PD-1+CTLA-4”的Me Better。

卡度尼利的設計初衷就在於保留PD-1及CTLA4單抗聯合療法療效的同時提升安全性，而後續臨牀數據也驗證了這一點。在兼具藥效和安全性以及成本的情況下實現了“一頂倆”的效果，據悉卡度尼利單抗上市來，市場開拓相對順利，具體數據需等待全年業績公告。

此外，卡度尼利單抗的臨牀試驗多達17個，而已經進入註冊臨牀的適應症包括：

（1）卡度尼利單抗（+化療±貝伐珠單抗）用於一線治療宮頸癌，處於註冊性臨牀階段；

（2）卡度尼利單抗（+同步放療）用於局部晚期宮頸癌，處於註冊性臨牀階段；已經基本覆蓋了宮頸癌的主要治療階段；

（3）卡度尼利單抗（+XELOX化療方案）用於一線治療胃癌或胃食管交界處食道癌同樣處於註冊性臨牀階段，相較於納武利尤單抗的同樣方案，中期數據明顯更優（ORR：63.3%VS58%，mOS：17.3VS13.8）；

（4）卡度尼利單抗（+倫伐替尼）用於一線治療早期肝細胞癌已經處於二期臨牀階段。

卡度尼利單抗的單抗和聯合用藥，除了在宮頸癌方面有望成爲最佳治療方案外，在1L胃癌/胃食管癌適應症，1L肝細胞癌HCC適應症方面，比目前主流的治療方案療效都要明顯更好。

而商業化進程方面，卡度尼利單抗爲全球首個，國內處於三期臨牀的僅有康寧傑瑞，但適應症有一定的差別，康寧傑瑞靠前的適應症主要在NSCLC，因此卡度尼利單抗有望較長時間獨享相關適應症的雙抗用藥市場。

AK112雙抗PD-1/VEGF

除卡度尼利單抗外，康方生物更具潛力的產品爲全球首款PD-1/VEGF雙抗AK112，其也已經進入三期臨牀，並有望開展與K藥的頭對頭臨牀研究。具體地：

AK112，聯合化療，EGFR+但治療失敗耐藥的NSCLC（註冊臨牀）；

AK112，單藥，一線PD-L1陽性NSCLC（註冊臨牀）；

AK112，聯合化療，二線PD-L1陽性NSCLC處於臨牀二期；

AK112之所具備更大潛力的原因，有以下三點：

其一，EGFR+但治療失敗耐藥的NSCLC，對於所有3代EGFR+靶向藥物後的臨牀需求仍然龐大。而AK112聯合化療的方案，比純化療和普通“PD-1+VEGF”方案“信迪利單抗+貝伐珠單抗”的聯合方案都要更好。與純化療比ORR（68.4% VS 25.2%）；與“信迪利+貝伐珠”相比ORR（68.4% VS 43.9%）。

其二，目前 PD-1單抗聯合化療已成爲NSCLC一線治療的標準治療方案，但仍有30%-55%的患者對該方案沒有響應，且平均在用藥6-9個月後會出現疾病進展。PD-1/PD-L1治療失敗的NSCLC患者後續治療手段有限，存在巨大未滿足需求。

AK112聯合多西他賽用於PD-1/PD-L1單抗治療失敗的NSCLC患者的ORR達40.0%，DCR達80%，較帕博利珠單抗聯合多西他賽方案（ORR：23.5%；DCR：76.5%）明顯更優。

其三，AK112和K藥在PD-L1陽性非小細胞肺癌單藥頭對頭實驗，將決定着目前全球最大的適應症的最強治療方案，目前研究計劃納入388名受試者。隨機分組接受AK112（靜脈注射）和K藥（每三週靜脈注射200mg）治療。主要終點包括無進展生存期（PFS），次要終點包括總生存期（OS）、客觀緩解率（ORR）、緩解持續時間（DoR）等。

實際上，從2022年第58屆 ASCO年會上AK112公佈的數據來看，其ORR達56.3%，DCR達100%，在跨試驗比較中優於目前帕博利珠單抗單藥（ORR：27.3%；DCR：65.9%）以及帕博利珠單抗聯合VEGFR2拮抗劑雷莫蘆單抗療法（ORR42.3%；DCR：84.6%）。

不過由於不是頭對頭實驗，還並不具備完全的說服力。

此次，如果AK112和K藥頭對頭的臨牀數據勝出的話，將明顯撼動K要的霸主地位，並可能聯合化藥順勢切入1L的PD-L1陽性NSCLC混戰以及其他實體瘤領域，對PD-1藥物形成降維打擊，或創造百億級別的全球銷售額。

從康方生物兩款雙抗的臨牀數據來看，其雙抗藥物的療效都要好於PD-1以及PD-1聯合另一單抗用藥方案，安全性也得到了保證。雙靶點對單靶點的打擊，類似於聯合用藥對單藥的降維打擊，如果K藥的地位被AK112所撼動，那麼這將必然會是雙抗藥物的標誌性事件。