記者 | 文思敏

編輯 | 王姍姍

12月19日，復星醫藥宣佈，其引進的mRNA新冠疫苗產品復必泰疫苗在中國香港正式註冊。這意味着其二價疫苗正式在香港地區成爲上市產品。

復必泰由德國醫藥公司BioNTech研發。2020年3月，其與復星醫藥達成協議，由復星醫藥負責產品在中國內地及港澳臺地區的商業化運作。根據復星醫藥給出的說法，復必泰二價疫苗是已上市的復必泰（BNT162b2）的迭代和補充。二價指的是疫苗成分中含有針對兩種新冠病毒株的成分，分別針對原始毒株和奧密克戎BA.4/BA.5變異毒株。

根據BioNTech在2022年11月公佈的復必泰二價疫苗2/3期臨牀試驗結果，加強接種後1個月的數據顯示，與原始株疫苗相比，復必泰二價疫苗誘導對BA.5變異株的中和滴度提升效果更佳。數據顯示，在接種後，18至55歲成年人的中和抗體提高9.5倍，55歲以上老年人的中和抗體提高13.2倍，是原始株疫苗誘導的4倍。

以mRNA技術爲代表的核酸疫苗藥物一度被視爲替代滅活疫苗、更具備有效性的新疫苗。在新冠疫苗之前，該技術一度被用於探索腫瘤治療的新型療法。新冠暴發近三年來，對新疫苗技術的需求不斷推動了全球核酸疫苗技術的成熟和產業化。截至目前，全球至少有超過40款新冠核酸疫苗項目（包含mRNA疫苗和DNA疫苗）處於臨牀階段。

在國內，也有一批覈酸疫苗技術的跟隨者。他們大多是海外留學歸來的科學家，在2015年前後，先後開始回國搭建藥物生態圈。近期，不僅僅是復必泰，他們也有了新的進展。比如，上個月，沃森生物宣佈獲得臨牀試驗倫理快速審查批件；12月8日，斯微生物所研發的新冠mRNA疫苗在老撾獲得緊急使用授權。在今年4月的時候，我們採訪了他們的創業故事。

當疫苗成爲全球各國對抗新冠疫情最重要的保護屏障，mRNA（messenger RNA，信使核糖核酸）這個極其專業的生物醫學名詞，開始在公衆話題中高頻出現，儘管普通人並非真的清楚這種疫苗起效的原理。

2020年12月，輝瑞和Moderna各自開發的mRNA新冠疫苗先後獲得美國FDA的“緊急使用授權”批准，並於2021年8月獲得FDA的全面上市批准。新冠疫情的到來讓mRNA技術至少提前5至10年進入市場，並將疫苗從生物製品時代迅速帶到化學制品時代。

除去斬獲生物醫藥界最大IPO的Moderna，mRNA疫苗相關概念的創業公司也在飛速發展，爭取上市機會。在中國，近兩年出現了十餘家深入這個領域探索mRNA疫苗的公司。

這些公司的一個顯著共性就是“非常年輕”。目前國內自主研發新冠mRNA疫苗並已處於臨牀試驗階段的企業有3家，其中進展最快的艾博生物和珠海麗凡達公司皆成立於2019年，斯微生物則創立於2016年。

一位在醫藥產業有20年從業經歷的製藥人感慨，他從未在業內見過成長如此之快的一批公司——無論是研發進展、公司估值，還是產品申請註冊的速度。

當下，面對傳染力更強的奧密克戎毒株，新冠疫苗的接種價值被提升到一個前所未有的高度。特別是以基因技術爲載體的核酸疫苗（mRNA疫苗和DNA疫苗）被視爲未來走向開放的解藥。

在公衆認知中，復星醫藥從BioNTech引進的mRNA疫苗“復必泰”在所有候選者中最爲矚目。外界一度認爲，鑑於BioNTech與輝瑞合作的mRNA疫苗在歐美投入使用後已證明了有效性和安全性，復必泰應該會是“最有可能首批在國內上市”的直接引進類型的mRNA疫苗。但事實並沒有這麼簡單，國家相關監管機構沒有爲復必泰的上市註冊申請開綠燈。

最先衝過“獲批上市”這道終點線的mRNA疫苗，極有可能是一家經過兩年多籌備、依靠自主研發路徑一路闖關的中國公司。如果從“新冠核酸疫苗”的範疇來看，2022年9月，艾博生物的新冠mRNA疫苗在印尼獲得緊急使用許可，也是中國第一款在國際上獲批臨牀使用的mRNA疫苗；12月，斯微生物旗下的疫苗在老撾獲得緊急使用授權。這是距離上市最近的兩個產品。

“當時不知道新冠會流行多久，也不知道它的市場空間和價值有多大。最直接的動力並不是來自於很明確的市場預期，而是說藉助疫情的暴發和對疫苗的需求，去突破一些新的技術。”艾棣維欣執行董事張璐楠對《第一財經》YiMagazine說。艾棣維欣參與了新冠DNA疫苗的研發，目前正處於三期臨牀階段。在新冠疫情之前，艾棣維欣的疫苗研發項目針對的是會引發肺部和呼吸道感染的呼吸道合胞病毒（RSV），這也是全球在肺炎疫苗領域最關注的品種之一。但彼時國內並沒有一套針對DNA疫苗人體臨牀試驗的標準體系可用以考覈產品的有效性和安全性，所以企業只能摸着石頭過河。有利的條件在於，新冠疫情在武漢最先被發現，因此早期中國對疫苗的研發條件也相對最爲充分。

過去兩年，國家藥品監督管理局（NMPA）僅公開批覆了3家企業的mRNA新冠疫苗和1家DNA新冠疫苗進入臨牀試驗。但今年4月上旬，國內兩家制藥上市公司——石藥集團和康希諾生物接連發布公告，宣佈其新冠mRNA疫苗研發獲得NMPA的臨牀試驗批件（IND）。外界很容易將監管機構對新冠疫苗審批的提速，與3月以來全國多地暴發的奧密克戎疫情聯繫到一起。

4月中旬，國藥北京生物、武漢生物和北京科興生物的3款國產新冠奧密克戎株滅活疫苗，也各自宣佈已在香港獲批開展臨牀試驗。到12月，伴隨防控政策的轉向，三葉草生物、神州細胞、萬泰生物等數家生物公司的不同類型疫苗在國內獲批緊急使用，用於序貫接種。但要應對洶湧襲來的奧密克戎變異株，事關尋找“更好的疫苗”的競賽仍未結束。

01

復必泰懸而未決

3月22日，身背“疫苗股”標籤已兩年有餘的復星醫藥發佈2021年全年財報。在當日舉行的線上業績說明會上，與復星發言人一貫的論調相同，復星國際執行董事、聯席CEO陳啓宇繼續表示復必泰的審批工作“一直在積極的溝通反饋交流之中”。

按照復星醫藥董事長兼CEO吳以芳的公開說法，早在2020年1月武漢因發現不明肺炎而被迫封城的當天，復星就決定要爲這場疫情尋找“最好的疫苗”。同年3月，復星醫藥公告稱，將向BioNTech支付至多8500萬美元的許可費，獲授權在中國內地及港澳臺獨家開發、商業化BioNTech的mRNA新冠疫苗。

2020年11月13日，復星公告稱其引進的mRNA疫苗獲中國國家藥品監督管理局臨牀試驗批准。根據復星醫藥對外發布的一份新聞稿，其mRNA疫苗於中國江蘇泰州和漣水開展的是II期臨牀試驗。

根據2020年12月復星醫藥公告的“合作進展”，復星計劃在2021年向BioNTech訂購1億劑mRNA新冠疫苗向中國內地市場投放。根據雙方的供貨協議，復星在2020年年底向BioNTech支付1.25億歐元的首付款，該款項爲購買首批5000萬劑疫苗所需費用的一半。

然而直到公司披露2021年年報，復必泰在中國內地的研發進展仍然爲“II期臨牀”。

復必泰在2021年3月被納入港澳地區政府接種計劃，並於9月在中國臺灣地區開展接種。據復星醫藥2021年年報披露，復必泰在上述三地區實現銷售約2200萬劑，一舉成爲復星醫藥2021年銷售收入超過10億元的三個單品之一，外界由此也窺見新冠疫苗生意蘊含的巨大收益。

2021年復星醫藥的營收同比增長28.7%，錄得390.05億元，醫藥製造板塊的收入佔比高達74.10%。其中，包含復必泰在內的“抗感染核心產品”的收入爲85.97億元，同比增長119.54%，在整個製藥板塊的收入佔比從去年的17.84%躍升至逼近30%。復必泰無疑是這一變化背後最爲重要的業績貢獻產品。

疫苗是一門to G生意——只賣給政府和疾控中心，民衆所打的每一針疫苗都在疾控中心的記錄和監管之下。所以就市場前景而言，只要渠道穩定，疫苗生意比一般的藥品更好做。相較於港澳臺地區，內地顯然是個更大的市場，因此復星醫藥也絕不會輕言放棄。

3月29日，在上海發佈《上海市全力抗疫助企業促發展的若干政策措施》中，上海市政府表示將“支持新冠病毒疫苗和治療藥物進口。”此前，輝瑞的新冠口服藥已經獲批緊急進入中國，並在上海、吉林使用。這一在特殊時期發佈的區域政策，再度被解讀爲放行復必泰的信號，畢竟留待行政審批、遲遲沒有定論的進口疫苗，目前就只有復必泰。

02

摸着石頭過河

mRNA的兩大關鍵技術，一個是對mRNA的改造，一個是遞送系統。有人曾比喻，擁有mRNA技術平臺就像擁有一個咖啡機（mRNA改造）和咖啡杯（遞送系統），正如咖啡機可以根據需求製作出不同的咖啡產品並用咖啡杯承載。從理論上來講，mRNA藥企基於上述兩項技術，可以通過數據庫構建出任何蛋白療法，針對各種不同的病症——只要注入mRNA，讓人體生產相關的細胞抗原，就可以誘導免疫細胞應答，進而將病毒細胞一網打盡。

在新冠疫情出現之前，mRNA作爲一種較新的疫苗技術，首先被用於探索對癌症的治療方案。BioNTech此前主打針對腫瘤的疫苗研發。2016年，李航文從美國回國成立斯微生物，前三年的業務重心也是腫瘤疫苗的研究，同期，公司從MERS（中東呼吸綜合症）和流感疫苗開始，啓動針對傳染病領域的相關佈局。

“新冠疫情暴發後，我們看到這是一個全球範圍內的流行病，就把一部分研發人員轉向研究新冠疫苗。裏面遞送系統、免疫的修飾，甚至包括藥品的生產質量管理規範，基本上都是相通的。”斯微生物CTO瀋海法對《第一財經》YiMagazine說。

“你們採用的delivery是什麼？”這是mRNA領域的創業者只要與同行或投資人見面就會被問到的問題，因爲大多數想要開發mRNA疫苗的公司都繞不開LNP專利。這裏的“delivery”指的是將mRNA遞送到合適位置的藥物系統，它會決定mRNA的工作效率。目前，LNP的專利源頭掌握在加拿大的Arbutus公司手中。事實上，即使是Moderna這樣的公司，也只是通過二次授權獲得LNP遞送技術，冒着或多或少的專利糾紛風險。

去年12月，Moderna在與Arbutus的專利訴訟案中敗訴，專利之爭仍然圍繞最爲核心的LNP專利許可。這也意味着，Moderna在之後可能需要向Arbutus支付一部分專利許可費，讓渡部分銷售收益。斯微生物在2017年獲得了瀋海法發明的遞送系統專利LPP（Lipopolyplex）的技術授權，從而繞開了LNP，不用擔心被相關專利糾紛引發的“斷供”卡脖子。

2018年，在上海市長海醫院，斯微完成了第一例腫瘤疫苗的人體給藥試驗，這被創始人李航文視爲里程碑式的事件，因爲很多年輕人正是在那段時間被斯微的mRNA研發進展所吸引，選擇加入公司，甚至他們中有些人的畢業論文寫的就是mRNA技術，算是國內較早進入這個領域的一批研發人才。

2020年1月武漢暴發新冠疫情後，包括幾大頭部疫苗廠商在內的一批有實力的生物技術企業在1月底被緊急召集至北京，參加由科技部主持的一場有關新冠疫苗的交流討論。在這次會議中，針對疫苗初步定立了5條技術路線，其中就包括mRNA。

李航文對《第一財經》YiMagazine回憶，整個團隊在2020年從春節一直忙到國慶才第一次有機會放假休整。2021年第一代疫苗拿到臨牀批件。過去兩年間，新冠毒株先後經歷從英國株、南非株到德爾塔和奧密克戎等多代變異。斯微生物隨即展開對二代疫苗的研發，目標是要找到面對病毒變異能夠“以不變應成萬變”的疫苗方案。因爲應對變異株，疫苗的設計一旦出現重大變更，就需要重新申請臨牀批件。

目前，斯微生物的二代mRNA新冠疫苗還在爲獲得臨牀批件努力。兩年過去了，這家創業公司的規模已經從2020年年初的六七十人擴充至600多人，並在2021年獲得2億美元的融資。

針對傳染性更強的奧密克戎毒株，已經有多家疫苗生產商針對變異株重新設計序列，製造出加強疫苗，單獨申請臨牀批件。

今年4月石藥集團和康希諾均宣佈，其獲得IND的新冠mRNA疫苗帶有廣譜性，試圖用於對抗多種新冠變異株。一位不願具名的疫苗業內人士向《第一財經》雜誌分析指出，這兩家企業能迅速獲批臨牀，表明國家對於這一批廣譜性的疫苗寄予厚望。但在滅活疫苗以外，從臨牀試驗的進展來看，目前正積極孵化的新疫苗入市仍需時間。

作爲目前國內唯一一家臨牀試驗新冠DNA疫苗的公司，截止至4月，艾棣維欣正在全球8個國家同時展開III期臨牀試驗。這也是整個臨牀試驗最關鍵的環節，它跟I期和II期的區別在於這一輪必須要在疫區——也就是疫情高發地區組織大量未接種疫苗人羣——完成相關的試驗。

此前，中國靠“動態清零”政策一直穩定控制着疫情蔓延，所以很少能找到符合III期臨牀條件的地區，這讓進展到該階段的疫苗企業陷入一種尷尬局面。“這也是企業遇到的一個問題，如果不能在中國做臨牀試驗的話，就只能去海外國家尋找臨牀機會，但那樣就不再具備主場優勢了。”一位參與新冠疫苗研發的企業負責人對《第一財經》YiMagazine表示。

03

競賽的終點

目前全國的新冠疫苗接種已經超過33億劑次，覆蓋90%以上人羣。今年2月，國內已經批准在滅活疫苗的基礎上做序貫接種——完成全程接種滅活疫苗的人羣，可以選擇智飛的重組蛋白疫苗或者康希諾的腺病毒載體疫苗，序貫加強免疫。

從免疫學的角度，同一種疫苗打的次數多了，免疫系統可能會對疫苗鈍化，這時候需要別的技術路線的疫苗來加強。“所以很可能會出現第二次序貫、第三次序貫，最終會把各個技術路線的疫苗都輪番加強免疫，起到增強效果的作用。”張璐楠表示，各國批准和推薦序貫接種被新一代疫苗開發者們視爲他們最好的機會，“不同的技術路線，可以對人體的免疫系統產生不同角度的激活，是一個必要的補充。”

正如很多生物製藥上市企業會在涉及新藥研發或引進進展的公告中反覆提到的“風險提示”——“根據目前國內關於疫苗產品的審批要求，在研疫苗產品需完成臨牀前研究、臨牀試驗批准、臨牀I期、II期和/或III期試驗、上市批准、生產設施認證/覈查等主要環節方可上市。疫苗產品的上市週期普遍較長。”

按照正常的疫苗研發流程，從研發到提交上市審批，通常需要8到10年。實驗室和動物環節的臨牀前研究就會花費3到6年，臨牀試驗還會花費幾年，用來持續觀察疫苗的有效性和安全性。但是新冠疫苗的開發，顯然等不了這麼久。

國內2020年以來針對各類新冠疫苗的研發週期，已壓縮至一到兩年就能進入I期至III期臨牀，是一個很大的突破。

研發提速背後一個很大的推動力，在於緊急狀況下審批模式的改變。國家藥監局原來執行的統一評審，在2020年後一度被優化爲滾動評審——要遞交的材料並沒有變化，但是疫苗研發企業不需要一次性提交完整的申請文件，而是可以按研發成果和審批進程逐步提交已經準備好的申報資料。

選對產研方向展開臨牀試驗的同時，疫苗研發企業還要照顧到另一端——打通產業鏈上下游資源、讓合作方願意接受相關技術從而實現規模化生產。這是一個從疫苗設計、設備製造到配方和原料，再到生產工藝的多方聯動過程，需要企業具備平臺級能力，而原料供應和工藝上的優化目前仍然是限制疫苗產能的主要原因。

“之前原料都是從國外買回來，現在我們是從尋找原輔料這些底層環節開始，一點點往上做。”一位mRNA新藥研發公司的CEO說。

輝瑞公司的發言人Sharon Castillo曾表示，輝瑞的mRNA疫苗生產涉及全球19個國家和地區的86個供應商，一共包括280種成分，需要配備極爲專業的設備和人員，同時還涉及全球供應和製造網絡之間複雜的技術轉讓，即使是開放專利，也難以臨摹。

從實驗室裏的小規模生產轉向工業化的大規模製造，考驗的是企業的質量把控能力。“生產難的地方在於，首先要保證每一個批次的品質是一致的，這是最基本的要求。在此基礎上，工藝是否能穩定地大規模產出。在大規模生產的狀態下，每一個參數的細小變動，對產出來講都會是巨大影響。”張璐楠說。如果沒有達到質量控制的標準，整個批次的疫苗都會作廢處理。

可以看到，國內現階段正在推進的十幾個mRNA新冠疫苗項目，其運作實體的名單上常常出現的是“雙打選手”——艾博生物&沃森生物、瑞科生物&瑞吉生物、銳博生物&阿格納生物……這樣的組合中，往往一家負責底層技術研發，另一家則承擔工業化生產的任務，同時也要不斷優化生產工藝和確保原材料的穩定供應。當然，也有部分企業會通過收購直接獲得生產線和供應鏈能力。

艾棣維欣在蘇州建成的DNA核酸疫苗生產線。

在這些企業圍繞“誰能最快拿到疫苗上市批准許可”而展開的新技術競賽中，新冠疫苗不應是終點。“口碑做好的背後，是對整個體系和平臺的檢驗。未來再做別的產品，就有更多的優勢。”在李航文看來，同行在這場比賽中所付出的努力，實際上也是在共同構建一個產業的生態圈。