出品：新浪財經上市公司研究院

作者：肖恩

近日，歌禮制藥有限公司（以下簡稱“歌禮制藥”）以公告的形式宣佈其皮下注射PD-L1抗體ASC22可以實現慢性乙型肝炎（慢乙肝）功能性治癒，並已在亞太肝臟研究協會2023年年會上作了口頭報告。

實際上，歌禮制藥的這份公告及其相關的口頭報告的結論並不嚴謹，甚至有一定的誤導嫌疑。相關研究實驗目前還僅僅在臨牀Ⅱb期，遠未到得出至於結論的階段。此外，得出該結論的臨牀實驗的條件設置僅爲針對基線HBsAg≤100 IU/mL的患者，而這類患者僅佔所有慢性乙肝患者15%-20%。

以不足1/5患者佔比條件的Ⅱ期數據得出的結論，存在嚴重的以偏概全甚至誤導嫌疑。

“慢性乙肝功能治癒”僅在臨牀Ⅱ期

歌禮制藥成立於2013年，並於2018年在香港證券交易所上市（1672.HK）。歌禮目前的主要管線，致力於病毒性疾病、非酒精性脂肪性肝炎/原發性膽汁性膽管炎、腫瘤（口服腫瘤代謝檢查點與免疫檢查點抑制劑）等領域創新藥的研發和商業化，以解決國內外患者臨牀需求。

值得一提的是，歌禮制藥的ASC22是2021年從康寧傑瑞引進的管線，相關管線在康寧傑瑞的代號爲KN035。ASC22（KN035）是康寧傑瑞開發的全球首個可實現皮下注射給藥的PD-L1抗體藥物，其腫瘤適應症由康寧傑瑞生自行開發，並已於2021年經國家藥品監督管理局批准上市。而歌禮制藥則擁有ASC22（KN035）用於治療病毒性疾病的開發和商業化的全球獨家權益。

目前歌禮制藥在病毒性疾病爲ASC22開發的管線主要有3條，分別爲單藥治療慢性乙肝及艾滋病、聯合西達本胺治療艾滋病。其中單藥治療慢性乙肝適應症目前推進到臨牀Ⅱb期，遠未達到接觸可以治癒慢性乙肝的結論，實際上按照慢乙肝功能治癒所需的臨牀週期，臨牀Ⅲ期試驗至少還需要1年，甚至更久。

此外，此次得出治癒結論的整個亞組患者僅有7人，數據樣本太小的Ⅱ期數據難有說服力。而更爲嚴謹、準確的結論應該爲“Ⅱb期部分臨牀數據積極”，而直接公告“可以治癒”或有誤導投資者嫌疑。

有以偏概全的誤導嫌疑

從機理上看，ASC22作爲PD-L1單抗，通過阻斷PD-1與PDL-1連接，T細胞可以保持活化，對HBV感染的肝細胞發揮免疫功能，實現臨牀治癒。

而目前慢乙肝功能性治癒一般定義爲：經過有限的療程（通常爲24周至48周）實現了HBsAg清除（HBsAg低於檢測下限，即LLOQ＜0.05 IU/mL），並在至少24周隨訪結束時，仍然保持HBsAg清除。

在歌禮制藥的相關研究中，48例患者完成了24周1.0毫克/公斤ASC22的治療和24周或更長時間的隨訪；15例患者完成了24周安慰劑的治療和24周的隨訪。

但值得注意的是，48名患者中，僅爲基線HBsAg≤100 IU/mL的患者亞組（僅7名患者）中，也只有42.9%（3/7）的患者在治療期間實現了HBsAg清除。

而歌禮在報告中並未明確佔大多數的基線HBsAg>100 IU/mL的患者（41名患者）相關結論，僅表示“與基線HBsAg爲101-1000 IU/mL（n=18）和基線HBsAg＞1000 IU/mL（n=23）的患者亞組相比，基線HBsAg≤100 IU/mL（n=7）的患者亞組在24周治療結束時和24周隨訪結束時均觀察到統計學顯著的HBsAg降低（＜0.001）”。

從上述歌禮選擇性地披露的臨牀數據來推測，ASC22或並未能在佔絕大多數的慢性乙肝患者（HBsAg>100 IU/mL）中取得積極的結論，而僅僅在乙肝病毒表面杭原數據較輕（HBsAg≤100 IU/mL）、患者佔比更低（15%-20%）的7個亞組患者中，3個患者實現了功能性治癒的結論。如果這一推測符合事實的話，那麼從整個患者組（含各個亞組）來看，ASC22得到的結論應該是悲觀的。

而以佔比僅有15%-20%患者亞組、3/7的治癒率來得出“可以功能治癒慢乙肝”的結論，也有以偏概全的嫌疑。相較於同行對於功能治癒慢乙肝的試驗終點的設置，基線HBsAg≤100 IU/mL的患者亞組也缺乏說服力。

如Vir Biotechnology公司開發用於慢乙肝治療的siRNA療法藥物VIR-3434，其臨牀試驗的隊列2和隊列3納入的是僅限於篩查時HBsAg爲3000 IU/mL 的慢乙肝患者。

如Vir Biotechnology公司VIR 2218+PEG-IFNα導致HBsAg最大下降幅度，大多數受試者在第24周達到HBsAg<100 IU/mL，55%達到<10 IU/mL。患者組並未明確基線HBsAg<100 IU/mL。

再如GSK與Ionis聯合開發的乙肝在研療法bepirovirsen，其分組僅是基於劑量大小和用藥時長來分成4組，而沒有對基線患者進行分組。

對於歌禮制藥來說，ASC22的Ⅱ期試驗結果似乎並不樂觀，甚至公司應該慎重考慮要不要進行Ⅲ期試驗，畢竟Ⅲ期試驗的患者人數、相關開發費用要多很多。此外，僅僅以基線HBsAg≤100 IU/mL的患者亞組得到了顯著效果，是否能獲得NMPA批准上市也存在較大風險。