9月20日，百濟神州（688235.SH，06160.HK）A股和港股雙雙開盤下跌，當日A股報收138.9元/股，跌幅4.09%，港股報收121港元/股，跌幅4.72%。看起來，即便公司的PD-1產品替雷利珠單抗出海迎來突破，投資者還是更多的展現出了對其終止與諾華就該產品的合作的擔憂。

繼TIGIT靶點藥物後，與諾華合作再終止

9月19日晚，百濟神州公告，公司的全資間接子公司百濟神州瑞士和諾華共同終止替雷利珠單抗的授權協議，協議生效後，百濟神州瑞士重新獲得開發、生產和商業化替雷利珠單抗的全部全球權利，且無需支付特許使用費。

圍繞授權協議終止後的安排，公告顯示，諾華可以繼續開展正在進行的臨牀試驗，並且未來在獲得百濟神州同意後可以開展其他替雷利珠單抗聯合用藥試驗。百濟神州同意繼續爲諾華提供替雷利珠單抗的臨牀試驗用藥，以支持其臨牀試驗的開展。根據協議，諾華將向百濟神州提供過渡服務以確保替雷利珠單抗開發和商業化計劃中的關鍵事項順利推進，包括對生產、藥政申報、藥品安全和臨牀事項的支持。

百濟神州還指出，此次終止不會影響百濟神州瑞士前期已從諾華收到的6.5億美元的現金首付款，亦不會對公司的財務狀況和經營狀況產生重大不利影響。

替雷利珠單抗是百濟神州自主研發的人源化igg4抗PD-1單克隆抗體，設計目的旨在最大限度地減少與巨噬細胞中的Fcγ受體結合，幫助人體免疫細胞識別並殺傷腫瘤細胞。

百濟神州與諾華就替雷利珠單抗的合作始於兩年多前。2021年1月，百濟神州瑞士和諾華簽訂協議，百濟神州瑞士授予諾華在美國、加拿大、墨西哥、歐盟成員國、英國、挪威、瑞士、冰島、列支敦士登、俄羅斯和日本開發、生產和商業化tislelizumab（替雷利珠單抗）的權利。根據授權協議，諾華負責在授權國家的註冊申請，並有權在獲批後開展商業化活動。

值得注意的是，有關百濟神州和諾華圍繞替雷利珠單抗的授權合作終止的擔憂，早在兩個月前諾華終止與百濟神州有關歐司珀利單抗的合作時就已出現。7月，兩家公司簽署終止協議，終止了在2021年12月簽訂的《選擇權、合作和許可協議》，在這份協議中兩家公司曾約定，百濟神州瑞士授予諾華一項獨家的、基於時間的選擇權，以使諾華可以通過行使該選擇權獲得在若干國家和地區開發、生產和商業化公司的在研TIGIT抑制劑歐司珀利單抗（ociperlimab）的獨家許可。

TIGIT與PD-1的組合被認爲在提高藥效的同時，還有望降低毒副作用，產生“1+1>2”的效果，目前除了百濟神州外，還有不少頭部創新藥企也在這一靶點佈局。因此歐司珀利單抗與替雷利珠單抗的聯用被市場寄予厚望。然而諾華對歐司珀利單抗的“退貨”引發市場對TIGIT靶點開發是否能成功的擔憂，同時也爲替雷利珠單抗能否順利出海增加了不確定性。畢竟在海外PD-1市場，默沙東的K藥、BMS的O藥等已獲批大適應症的情況下，如果與TIGIT藥物的聯用確實能增強替雷利珠單抗的效果的話，替雷利珠單抗在海外銷售的前景會樂觀許多。

事實證明上述擔憂並非毫無道理。眼下諾華確實終止了就替雷利珠單抗與百濟神州的合作，百濟神州因此重新獲得替雷利珠單抗的全部全球權利。對於諾華終止替雷利珠單抗的合作是否和此前終止就歐司珀利單抗的合作有關，銀柿財經詢問了百濟神州方面，對方回覆稱：“這次僅涉及替雷利珠單抗，不受歐司珀利單抗相關協議的影響。”

與上述消息一同宣佈的還有布替雷利珠單抗獲得歐盟上市批准，以及上市申請獲美國FDA受理的消息。公告顯示，歐盟委員會已批准百澤安 （替雷利珠單抗）作爲單藥用於治療既往接受過含鉑化療的不可切除、局部晚期或轉移性食管鱗狀細胞癌（ESCC）的成人患者。

另外，美國FDA已受理百澤安 的一項上市許可申請，用於一線治療不可切除的局部晚期、復發或轉移性的ESCC患者。根據《處方藥使用者付費法案》（PDUFA），美國FDA預計將在2024年下半年對該項申請做出決議。

“權益收回”亦是“退貨”

對諾華選擇終止替雷利珠單抗合作協議的原因，百濟神州方面透露，諾華之所以同意把權益交還，是因爲諾華最近戰略上有很多調整，在“聚焦”調整框架下，這是對雙方及產品都更爲有益的一大決策。

在百濟神州官方公衆號發佈的推文中，公司強調“權益的收回”，而在投資者看來，這也是被諾華“退貨”。

來源：百濟神州官方微信公衆號

來源：網絡

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投資者擔憂，諾華方面是否對替雷利珠單抗在海外的銷售前景不再看好。在被問及公司如何評估這一情況時，百濟神州方面向銀柿財經提供一份資料，百濟神州看起來對這項產品的商業化仍充滿信心。

據上述資料，百濟神州以澤布替尼爲例說明公司具備的全球自主商業化能力。澤布替尼是百濟神州首款在國際市場獲批的創新藥，目前澤布替尼已在全球超過65個市場獲批。

另外，臨牀前研究表明，相較其他同類藥物，替雷利珠單抗與PD-1的親和力或許更高，可能源於其特有的PD-1結合方位。在國內，目前，替雷利珠單抗獲國家藥品監督管理局（NMPA）批准11項適應症，其中9項適應症納入國家醫保目錄，是國內獲批適應症最廣泛、納入醫保適應症數量最多的PD-1產品。2023年上半年，替雷利珠單抗在中國的銷售額總計18.36億元，相較於2022年同期12.51億元的銷售額，同比增長超過了四成。百濟神州方面認爲，此次替雷利珠單抗在歐盟獲得批准，也印證了替雷利珠單抗強大的產品實力。

但與此同時，招銀國際分析師指出，鑑於消化道腫瘤在歐美髮病率不高，預期替雷利珠未來銷售收入仍將主要來源於國內。

由此來看，儘管替雷利珠單抗摘得國內首個出海的PD-1“桂冠”，百濟神州這一產品未來的商業化進程仍然路漫漫。終止與諾華的合作後，公司也提到未來不排除選擇與其他公司有所合作。相關進展還需持續關注。