爲新冠疫苗開發貢獻“加速度”——2023年諾貝爾生理學或醫學獎解讀

來源：中國科技網

科技日報記者張佳欣

始於2020年初的新冠疫情影響了全人類近三年，在此期間新冠病毒也成了對人類健康的最大威脅之一。

今年的諾貝爾生理學或醫學獎頒發給了匈牙利科學家卡塔林·卡里科和美國科學家德魯·韋斯曼，這兩位獲獎者關於核苷鹼基修飾方面的發現，使開發針對新冠感染的有效mRNA疫苗成爲可能。

他們的突破性發現，從根本上改變了我們對mRNA如何與免疫系統相互作用的理解，爲新冠疫苗的開發貢獻了“加速度”。

新冠疫情前的疫苗

疫苗接種會刺激針對特定病原體的免疫反應的形成，這使身體在接觸疾病時，能搶先一步與疾病作鬥爭。基於滅活或減毒的疫苗早已問世，例如針對脊髓灰質炎、麻疹和黃熱病的疫苗。

由於近幾十年來分子生物學的進步，科學家已經開發出基於單個病毒成分而非整個病毒的疫苗。部分病毒遺傳密碼通常編碼病毒表面的蛋白質，從而刺激病毒阻斷抗體的形成。例如乙肝病毒和人乳頭瘤病毒疫苗含有病毒表面的蛋白顆粒。或者部分病毒遺傳密碼可以轉移到無害的攜帶病毒中，即“載體”上。基於此開發的如埃博拉病毒疫苗。

然而，生產基於病毒、蛋白質和載體的疫苗需要大規模細胞培養。這一資源密集型過程限制了快速生產疫苗以應對疫情暴發和大流行的可能性。因此，研究人員長期以來一直試圖開發獨立於細胞培養的疫苗技術，但這具有一定挑戰性。

mRNA包含四種不同的鹼基，縮寫爲A、U、G和C。本屆諾貝爾獎獲得者發現，鹼基修飾的mRNA可用於阻斷炎症反應的激活（信號分子的分泌），並在mRNA遞送至細胞。來源：瑞典卡羅林斯卡醫學院諾貝爾獎委員會官網

mRNA疫苗：希望的曙光

在我們的細胞中，DNA編碼的遺傳信息被轉移到mRNA中，mRNA用作蛋白質生產的模板。20世紀80年代，人們引入了一種無需細胞培養就能產生mRNA的有效方法，稱爲體外轉錄。這一決定性的一步加速了分子生物學在多個領域應用的發展。將mRNA技術用於疫苗和治療的想法也開始興起，但前路仍困難重重。人們認爲，體外轉錄的mRNA不穩定且具有挑戰性，需要開發複雜的載體脂質系統來封裝mRNA。此外，體外產生的mRNA會引起炎症反應。因此，科學家們最初開發用於臨牀的mRNA技術的熱情備受打擊。

然而，這些障礙並沒有阻止匈牙利生物化學家卡塔林·卡里科致力於開發基於mRNA的療法。

20世紀90年代初，她在美國賓夕法尼亞大學擔任助理教授，與其爲同事的美國免疫學家德魯·韋斯曼則表現出了對樹突狀細胞的濃厚興趣。樹突狀細胞在免疫監測和疫苗誘導的免疫反應的激活中具有重要功能。在新想法的推動下，他們二人很快開始了合作，重點研究不同RNA類型如何與免疫系統相互作用。

mRNA技術的突破性進展

卡里科和韋斯曼注意到，樹突狀細胞在體外將轉錄的mRNA識別爲異物，從而導致其激活並釋放炎症信號分子。他們想知道，爲什麼體外轉錄的mRNA被認爲是外來物質，而來自哺乳動物細胞的mRNA卻沒有引起同樣的反應。他們意識到，一些關鍵性質必須區分不同類型的mRNA。

RNA包含四個鹼基，縮寫爲A、U、G和C，對應於DNA中的A、T、G和C。卡里科和韋斯曼知道，哺乳動物細胞RNA中的鹼基經常被化學修飾，而體外轉錄的mRNA則不然。他們想搞清楚，體外轉錄的RNA中沒有改變的鹼基是否可以解釋這種不必要的炎症反應。爲此，他們製造了不同的mRNA變體，每個變體的鹼基都有獨特的化學變化，並將其傳遞給樹突狀細胞。結果令人震驚：當mRNA中包含鹼基修飾時，炎症反應幾乎被消除。這是人們對細胞如何識別和響應不同形式的mRNA的理解的範式改變。卡里科和韋斯曼立即意識到，他們的發現對使用mRNA作爲治療方法具有深遠的意義。這些開創性的成果發表於2005年。

在2008年和2010年發表的進一步研究中，卡里科和韋斯曼表明，與未修飾的mRNA相比，鹼基修飾產生的mRNA的傳遞顯著增加了蛋白質產量。這種影響是由於一種調節蛋白質生產的酶的活性降低所致。鹼基修飾既減少了炎症反應，又增加了蛋白質的產生，這些重要發現消除了mRNA臨牀應用道路的關鍵障礙。

疫情期間充分發揮潛力

人們對mRNA技術的興趣開始升溫，2010年，多家公司開始致力於應用該技術，例如研發針對寨卡病毒和中東呼吸系統綜合徵冠狀病毒的疫苗。在新冠疫情暴發後，兩種編碼新冠病毒表面蛋白的鹼基修飾mRNA疫苗以創紀錄的速度被開發出來。據報道，兩款mRNA疫苗在2020年12月已獲得了美國食品和藥物管理局（FDA）批准。

mRNA疫苗開發的靈活性和速度令人歎爲觀止，也爲使用新平臺開發針對其他傳染病的疫苗鋪平了道路。未來，這項技術還可用於輸送治療性蛋白質和治療某些類型的癌症。

此外，基於不同方法的其他幾種針對新冠病毒的疫苗也迅速推出，全球總共已接種超過130 億劑新冠疫苗。疫苗拯救了數百萬人的生命，併爲更多人預防了重症的出現，使社會得以開放並恢復正常狀態。今年的諾貝爾獎得主通過他們對mRNA鹼基修飾重要性的基礎性發現，在我們面臨這個時代最大健康危機之一的情況下，做出了關鍵貢獻。

責任編輯：劉萬里 SF014