在醫藥投資人圈子裏，核藥是一個特別的存在。人們對它態度分明、觀點對立。看好核藥者認爲，這種能爲腫瘤患者續命的神藥，臨牀價值明確、商業價值巨大，萬事俱備，只欠東風。而這些在不看好核藥的人眼裏，都只是鏡花水月，因爲核藥應用門檻太高，根本不適合做商業化推廣。

伴隨着這對沖突的觀點，核藥賽道的高熱度已經持續了超過2年。2024年剛過去一小半，已經有6家國內的核藥創新企業完成融資。在資金環境並不寬鬆的當下，有限的彈藥被集中投向核藥，足見這個行業的韌性，很多人在爲之堅持。

或許，傳統的醫藥投資邏輯和敘事框架，並不適用於核藥。面對這個複雜程度極高的賽道，人們從各自的知識儲備出發，給出了截然不同的結論，大家都還在摸着石頭過河。

01 一個重磅藥點燃一個賽道

在國內，核藥的概念幾乎是伴隨Pluvicto上市和暢銷而熱起來的。

2022年3月，諾華旗下的治療性核藥Pluvicto被FDA批准上市，用於治療PSMA陽性mCRPC（轉移性去勢抵抗性前列腺癌）患者，成爲了全球首款靶向PSMA的放射性配體療法。不同於傳統的腫瘤藥物，Pluvicto的活性成分會影響不同位置的癌細胞，不僅可以對抗原發性腫瘤，還可以對抗轉移癌細胞，很快在臨牀上應用開來。

Pluvicto的商業化勢能驚人。在上市的首年，Pluvicto就實現了2.7億美元銷售額。到2023年，Pluvicto銷售總額達9.8億美元，同比增長261%，距離成爲重磅炸彈藥物只有一步之遙。

要知道，作爲一款劃時代的ADC藥物，Enhertu在剛剛上市的2020年，也只完成了2億美元的銷售額，次年僅擴大到4.26億美元。由於患者太多，Pluvicto產能不夠用，諾華甚至暫停了爲Pluvicto招募新患者的工作。

Pluvicto是一種放射性核素偶聯藥物（RDC），又稱靶向核藥，是核藥領域近年來的研發熱點。據動脈橙數據庫統計，在全球範圍內，正在開展的RDC藥物臨牀研究有超6000起。RDC由靶向配體、連接子和醫用同位素組成。其中，醫用同位素是RDC藥物的活性成分。在體內，醫用同位素可以直接殺傷腫瘤細胞，或作用於腫瘤基質細胞，後者被核素照射後，受到損傷或者死亡，不能再向腫瘤細胞提供營養，間接殺傷腫瘤細胞。

經過長期臨牀試驗，現階段，全球已經有多種醫用同位素在臨牀上應用。除了兩款上市的RDC藥物選擇的Lu-177外，I-131被用於治療甲狀腺功能亢進、非霍奇金淋巴瘤、結直腸癌、前列腺癌等，是最經典的醫用同位素，Y-90用於非霍奇金淋巴瘤、前列腺癌、胃腸道腫瘤等，都是眼下比較熱門的醫用同位素，此外，Lu-177也還在被探索用於於黑色素瘤、卵巢癌等適應症。

早前，由於放射性同位素在體內的靶向聚集難以調控，核藥方案在臨牀上的應用十分單一，獲益的患者不多。隨着藥物偶聯技術的發展，人們可以用小分子、抗體、多肽等作爲靶向載體，把特定的醫用同位素運送到想要的位置，去可視化或者殺傷腫瘤細胞。2016年後，全球有11款RDC藥物相繼獲批上市。不過，除了諾華的Lutathera和Pluvicto外，這些新上市的RDC均爲診斷性核藥。

相比治療性核藥，診斷性核藥的天花板並不足以吸引投資人和創業者加入。因此，在Pluvicto上市的2022年以前，國內鮮少看到核藥項目獲得融資。而在過去2年間，資本簇擁之下，核藥領域頻頻出現大額融資。在這個過程中，先通醫藥、智核生物、核欣醫藥、新旭醫藥、輻聯醫藥等核藥創新企業成爲炙手可熱的明星項目。

其中，先通醫藥在2023年7月完成超11億元人民幣新一輪融資，創下了國內核藥風險投資的紀錄，而核欣醫藥、紐瑞特醫療等，在早期輪次就獲得超億元融資，足見投資機構對這一賽道的重視。值得注意的是，搶先佈局國內創新核藥的機構，既有紅衫中國、啓明創投、維梧資本等專業的頂級投資機構，也有已經佔有一定市場份額的核藥大廠，比如，東誠藥業就參與了新旭醫藥的C輪融資。此外，2022年末，東誠藥業買入新旭醫藥的18F-APN-1607的臨牀試驗批件和研發資料，並獲得該產品在中國大陸地區的臨牀開發、生產和市場銷售的獨家權利。到2023年12月，東誠宣佈提前完成18F-APN-1607的臨牀3期受試者全部入組，後續將進行臨牀總結，上市申請等工作。

國內醫療機構開展核藥治療的時間並不短，但這種看起來很神祕的治療方案，一直都比較小衆。據統計，2019年，全國有770個核醫學科開展核素治療工作，提供核素治療病牀超過2500張，主要開展甲狀腺疾病和骨腫瘤轉移癌的治療。

資本推動下，越來越多患者開始接觸核藥。2023年初開始，在少數一線城市的大醫院，肝癌、結直腸癌肝轉移、神經內分泌腫瘤等患者可以參與核藥臨牀試驗，作爲末線以後的治療方案。此前有記者走訪浙江省腫瘤醫院、浙大一院、浙大二院等長三角城市醫院發現，近年間，利用核藥治療的患者人數，年均增長10%左右。對於進入疾病終末期的患者，核藥帶來了新的生命之光。不斷有患者通過核藥獲益，比如，一位前列腺癌骨轉移患者，在化療耐藥後，經過核藥治療恢復自主行動能力，再如，一位胃神經內分泌腫瘤患者，在腫瘤細胞出現遠端轉移後，接受了核藥靶向治療，腫瘤細胞基本消失、血象顯示正常。“等待接受核藥治療的患者，一直在排隊。”有醫生表示。

對於尚處於持續投入階段的國內核藥創新企業而言，資金湧入無疑是好事。但如何在爭搶熱門項目份額的同時，保持一份冷靜，篩選出性價比足夠高的項目，考驗着投資人的專業能力。

02 投不出研發管線

與熱鬧的投融資市場形成鮮明對比的是，國內創新核藥的臨牀試驗並不算活躍。

動脈網梳理國內核藥研發管線後發現，進入臨牀試驗階段的國內企業的核藥項目數量不多，並多爲分子功能顯像的診斷用途，同時治療性核藥項目屈指可數。在國內核藥研發管線中，所應用醫用核素、靶向載體、所選擇適應症，多與國外獲批的核藥類似，同時我們也觀察到，隨着時間的進展國內核藥的創新程度正在逐漸增加。

在2024年5月初舉辦的第八屆VBEF未來醫療生態展會上，專注於提供核藥臨牀研究服務的領先CRO公司夸克醫藥創始人苑大爲表示，在全球範圍內，新近進入臨牀前和臨牀I期、II期的核藥項目，遠遠多於臨牀III期研究階段的項目。目前隨着衆多的企業入局，核藥開發的熱潮已經來臨，大量的對於新型核素、新型靶點、新型載體/配體、新的診斷應用、新的治療應用的研究，也預示着突破性的核藥研究成果將接踵而至。

“在隨後的數年內，我們將看到國內企業逐步建立起具有較高創新特徵的核藥研發管線。”苑大爲指出，相對於非核藥類項目而言，核藥具有所見即所治的特點，可通過開展微劑量IIT等研究和可能的真實世界應用數據，對其成藥性進行早期評估，因此進入註冊性臨牀研究階段的核藥項目大都具有較高的成藥性，對進入後期臨牀階段的核藥項目，最終獲准註冊可能性也比較高“基本可以達到70%以上”。

此外，國內核藥行業將相對成熟的管線推向臨牀應用的節奏，並不算快。

現階段，國內外的核藥治療條件，差距仍然很大。眼下最熱門的靶向核藥，還沒有在國內完成商業化。要知道，在國內醫療水平快速提升的近年間，雙抗、ADC、細胞治療等其他類型藥物實現同步的創新，甚至超越，成爲重要的拉動力量。對於大多數國內患者而言，首次接觸核藥，是遠大醫藥引進的釔[90Y]微球注射液，於2022年在中國獲批，用於治療結直腸癌肝轉移患者，此外，紐瑞特醫療自主研發的釔[90Y]炭微球注射液已經國內開展I期臨牀試驗，用於治療原發性和轉移性肝癌。不過，在海外，釔[90Y]的臨牀商業化應用，已經超過20年。

有一個很有意思的現象，儘管在談及核藥產業化門檻時，國內醫用同位素產能不足，一直被作爲頭號限制性因素，但有核藥從業者曾表示，客觀來說，現在國內的醫藥同位素供給能力，是足夠滿足核藥的臨牀應用和開發需求的。這反應了一個很尷尬的事實，即國內治療性核藥開發，還處於相當早期。另據據動脈橙數據庫統計，海外有超7000條核藥管線進入臨牀試驗，而國內的相應管線不到100條。      

國產核藥似乎陷入了一種困境，大量資金湧入進來，卻拉不動核藥在臨牀端的應用創新。而國內核藥創新企業已經成立少則3~5年，多則超過10年，理應正值產品開發的衝刺階段。

與此同時，全球核藥市場已經進入白熱化競爭階段，生態合作被大多數藥企作爲優勢策略。此前，諾華斥資60億美元收購兩家做核藥的生物科技公司，建立並拓展了放射性配體療法平臺，獲得了兩款Lutathera、Pluvicto這兩款革命性核藥。此後，MNC與核藥創新企業的合作新聞層出。生態合作的背後，是各大藥企對核藥市場爭奪壓力的加劇，倒逼着行業形成了創新接力的模式，不同資源稟賦的藥企各施其職，來儘可能壓縮核藥開發的試錯時間。留給國內創新核藥的時間，不多了。

03 孤獨的戰鬥

國內創新核藥管線不足的背後，核藥企業花了大量時間、精力，在開發核藥之外。

首先是取得合法資質，過程繁瑣。核醫學行業由於其原料特殊，國內各方面監管的複雜與嚴格程度要遠高於普通藥品，企業開發、生產、銷售核藥，會面臨來自國家核安全局、公安部、衛健委、海關總署、交通運輸部、中國民用航空局、國家國防科工局等多個監管部門的嚴格監管，涉及放射性藥品及醫療器械註冊申報、同位素、放射源及射線裝置使用、放射性物品的回收再利用及環境保護等各個環節，核藥創新企業有許多事務性工作需要完成。

此前，有核藥從業者對媒體表示，在創業的頭幾年，一直在做合規工作，從場地到原料、人員，每個環節都涉及資質，“很多環節還沒有專業第三方提供外包服務，資質幾乎全靠自己跑。”但總體而言，國內對核藥監管創新的腳步明顯加快，CDE組建了專門審評放射性藥物的團隊，並逐步下放了放射性場所資質審批權限，核藥的監管環境持續優化。

其次是產能建設。核藥最重要的原料醫用同位素，主要通過反應堆或加速器輻照後，經過一系列放化分離手段獲得。其中，反應堆輻照是獲得醫用同位素最重要，在所有醫用同位素種類佔比超過80%，常用的醫用同位素99Mo/99mTc、I-131、Sr-89、Lu-177、Y-90、C -14等，都通過反應堆獲得。不過，由於多種原因，目前我國除少量I-131 和Lu-177 外，大部分反應堆輻照獲得的醫用同位素都依賴於進口，產業鏈穩定性不高。

2021年6月發佈的《醫用同位素中長期發展規劃（2021-2035年）》，推動了我國醫用同位素自己自足供應能力的提升、特別是秦山核電站、夾江堆、綿陽堆堆產醫用同位素的建成，打破了核藥開發過程中醫用同位素製備和供應環節的瓶頸。苑大爲指出，作爲核技術研究和應用大國，隨着醫用同位素實現自主供給，國內核藥產業（從醫用同位素製備、核藥製劑的藥學研究、臨牀前和臨牀研究，直至臨牀診療實踐中的核藥應用）已經形成了完整的閉環。

在政策和產業需求的推動下，一些核藥企業也在嘗試構建內生產能。不過，醫用同位素的製備涉及複雜的核技術，如放射性示蹤劑技術、放射性同位素分離、分析和測量技術等，要求企業在覈醫學領域有較多的經驗累積和合格的核技術專業人員，對核藥創新企業形成不小的挑戰。

除此之外，除醫用同位素的國產化製備和供應外，國內核藥企業也正在覈藥產業的一些特殊環節（包括醫用同位素的運輸、使用環節）構建符合核藥特質的生產和應用網絡。在覈藥製備，配送、使用過程中，核藥在都在不間斷地進行着物理衰變，因此“需要個精心設計核藥生產場地到醫院之間的網絡體系。苑大爲表示，“如果我們把核藥的放射性同位素的生產製備設施（如反應堆）比作母牛，區域性藥學研究製備實驗室就相當於奶站，將醫用同位素由母牛輸送到奶站，再由奶站製備爲核藥輸送到醫療機構，是核藥行業的特色，每個環節都要精準把握。”

比如，目前臨牀上應用最廣泛的正電子發射斷層成像術（Positron Emission Tomography），即PET技術，使用的醫用同位素爲F-18，半衰期不到2小時，常規的生產、運輸思路難以滿足PET技術的活性要求，通常要求迴旋加速器在PET中心或緊鄰的位置。當然，不同的醫用同位素，半衰期不同，但核藥的臨牀醫用，離不開專門的運輸、流通網絡做配套。這就要求核藥企業在開發管線的同時，佈局相應的核藥房。在當前的產業生態下，核藥房往往只能自建。

從某種意義上講，核藥開發者在孤獨地戰鬥。但任何新藥的廣泛應用，都建立在一定的生態系統之上，只有產業鏈的各個環節可以形成合力，才能實現良性發展、高效循環。對於核藥而言，尤其如此。

在覈藥的百億美元敘事和現實之間，隔着一個不太成熟的產業生態。從資質監管、原料生產到臨牀應用，制約核藥發揮價值的，早已不是核藥本身。

本文來自微信公衆號“動脈網”（ID：vcbeat），作者：王世薇，36氪經授權發佈。