地舒单抗，一个杀入中国市场的孤儿药黑马

中国医药市场正处于一个历史性的转型大浪潮之中，创新药利润丰厚，仿制药薄利多销，几乎外资药企都选择了前者作为主要阵地，如何让中国市场同步欧美？抢占先机至关重要。

而去年5月中国发布了《第一批罕见病目录》，借助孤儿药适应证纳入优先审评通道从而加速进入中国市场成了一种新的通关路径。今年5月21日安进的地舒单抗注射液（商品名：安加维）获批无疑就是一个很好的励志故事。

注：世界卫生组织（WHO）将罕见病定义为，患病人数占总人口的0.065%～0.1%之间的疾病或病变，而骨巨细胞瘤发病率为1.49~2.57例/100万。

然而很多人不知道的是，地舒单抗注射液的第一个适应证并非是治疗骨巨细胞瘤的罕见病，而是更为常见的骨质疏松症。有意思的是，安进的罕见病适应证药物销量和后者相比，竟不分伯仲，甚至后来居上。

5年无进展生存率提升至88%

骨巨细胞瘤是一种组织学上良性，但常常具有侵袭性的骨骼肿瘤，常见于20~40岁青壮年人群。从全球来看，骨巨细胞瘤约占所有骨原发肿瘤的3%-8%，其中中国比欧美发病率更高，高达23.96%！^[1]

┃ 手术or放疗？

尽管绝大多数骨巨细胞瘤为良性肿瘤，但若不进行治疗，经常引起受影响的骨骼完全损坏，导致骨折、关节功能障碍或截肢。目前，肿瘤刮除术是骨巨细胞瘤手术治疗中最常用的方法，但这种肿瘤刮除术后 复发率高达10%~40%，且多发生于术后2年以内，因此所以不建议单独应用。^[1]

此外，放疗在一定程度上虽可以控制肿瘤的生长，但存在放疗后并发症及潜在的肉瘤样恶变风险。对于那些不可手术切除或手术切除会带来严重功能损伤的患者来说，此前并无获得中国监管部门批准的有效治疗药物。

┃ 第三种选择

不同于以往治疗方案，地舒单抗是首个以RANKL为靶点的单抗药物。骨巨细胞瘤由表达RANKL的基质细胞和表达RANK受体的破骨细胞样巨细胞组成，其发病机理是RANKL的过度表达引起肿瘤生长和骨质破坏。地舒单抗通过与RANKL结合，阻止其激活破骨细胞、破骨细胞前体和破骨细胞样巨细胞表面的RANK，从而达到抑制肿瘤生长和减少骨破坏的目的。

2017年在欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上发表的一项研究最新分析结果显示，在可以手术切除的患者中，80%的患者接受新辅助地舒单抗治疗后得到改善：44%接受了对功能影响较小的手术，37%避免了手术。在无法手术切除的患者中，地舒单抗带来了有效的长期疾病控制，5年无进展生存（PFS）率为88%。^[2]2018年9月的一项二期临床数据显示，71.6%的患者对地舒单抗治疗有应答，98.2%的患者控制肿瘤进展超过24周。^[3]

c、d分别是使用地舒单抗52个月和46个月的CT效果

北京积水潭医院骨肿瘤科主任、中国临床肿瘤学会肉瘤专家委员会主任委员牛晓辉教授指出：

“地舒单抗的获批意味着中国骨巨细胞瘤患者期盼已久的创新治疗选择终于到来，其抑制肿瘤生长和减少骨破坏的双重作用以及良好的耐受性将为患者带来疾病治疗获益和生活质量的提高。”

不可避免，地舒单抗也存在一定的副作用。根据其药品说明书，其可引起严重低钙血症、颚骨坏死(ONJ)，尤其是后者，说明书建议患者开始前和治疗期间定期进行口腔检查和采取一定预防措施。^[4]

“肿瘤适应证”叩开中国大门

地舒单抗在骨巨细胞瘤领域的良好疗效也打动了国家食品药品监督管理总局药品审评中心（CDE），2018年11月CDE发布的《第一批临床急需境外新药名单的通知》上就有地舒单抗的名字，审批从开始到结束只花了半年多时间。

内容来自《第一批临床急需境外新药名单的通知》

┃ 孤儿药光环

从上表适应证来看，地舒单抗颇有万金油属性，覆盖了骨质疏松症、骨转移性实体瘤等很多领域。然而，这次获批的适应证却只有骨巨细胞瘤，不得不说，孤儿药的光环再次发挥了把作用。

事实上，从斩获适应证的时间来看，骨巨细胞瘤还要排在骨质疏松症后面。

• 2010年6月，FDA批准用于治疗绝经后妇女的骨质疏松症，商品名为Prolia；

• 2010年11月，FDA批准用于治疗实体瘤骨转移患者的骨骼相关疾病，商品名为Xgeva；

• 2013年6月，FDA批准用于不能切除或者切除后会引发严重并发症、成年人和骨骼发育成熟的骨巨细胞瘤患者，商品名沿用了Xgeva。

平心而论，骨质疏松症的市场较骨巨细胞瘤要广阔地多，安进选择前者作为第一适应证非常正确，但同时也不得不面对激烈的市场竞争：诺华的唑来膦酸，礼来的特立帕肽、雷洛昔芬，赛诺菲的利塞膦酸……如何才能脱颖而出呢？唑来膦酸在骨巨细胞瘤领域的适应证启发了安进。

于是，地舒单抗凭借三项随机对照三期临床研究结果证实自己效果接近唑来膦酸甚至略胜一筹，轻松拿下骨巨细胞瘤和恶性高血钙症领域的2项新适应证以及孤儿药资格，市场保护期分别到2020年6月和2021年12月。

┃ 后来者居上

事实证明，地舒单抗作为肿瘤适应证市场表现完全不逊于骨质疏松症的第一适应症^[5]：

值得一提的是，地舒单抗关于骨质疏松、骨折风险增加的绝经后妇女的骨质疏松症2个适应证已经完成Ⅲ期临床试验，提请报批，获批在望。

目前，国内已有多家企业针对地舒单抗进行生物类似药的开发，比如绿叶、康宁杰瑞、迈博药业、齐鲁制药、泰康生物，其中除了绿叶在今年4月启动了针对骨质疏松症的适应证Ⅲ期临床试验，其他均还处于早期临床阶段。^[6]

界哥说药

地舒单抗是中国首个，也是目前唯一一个用于骨巨细胞瘤治疗的药物，为患者带来了控制疾病进展、改善生活质量的创新治疗选择。即使如诺华的唑来膦酸在其药品说明书中也并未列明骨巨细胞瘤一项适应证。^[7]

对骨巨细胞瘤患者来说，地舒单抗的获批无疑是一个好消息，大家不用跑去香港、澳门甚至国外去找代购渠道，但买到的药物还真假难辨。如今地舒单抗以骨巨细胞瘤适应证获批，很好地解决了第一个问题，但也面临着支付的考验。

罕见病患者与其他患者最大的不同就在于在接受治疗之前已经在前期确诊方面就花了巨大的时间、精力、金钱，这也意味着支付能力的不足。

医保是否该覆盖这部分群体的需求？成为各方关注焦点。

• 一方面，医保代表大多数患者利益，正是其背后有以千万计的患者数量，医保才敢于通过以价换量的承诺来达到药企和患者的利益平衡，但罕见病患者数量较少，这种模式显然不适合；

• 另一方面，对大部分罕见病患者来说，这些药物是救命药，如果不覆盖，那么等待小家庭只有人财两空，显然和医保设立初衷相违背。

这种矛盾在地舒单抗这一种药物身上或许还有解决的办法，毕竟骨质疏松、肿瘤骨转移等超多适应症已经很好的把覆盖人群进一步扩大，只要通过临床试验获批即可在中国市场同步，踏上医保的阳光大道。

但更多的孤儿药却还在苦苦地等待中，面临着一系列问题，

• 比如，国外已经获批但国内尚未进口。身处聊城“假药”门的陈宗祥医师就属于超适应症应用；

• 又比如，国内已经进口，但获批适应症却不是罕见病适应症。帕唑帕尼国外早已明确将其列入软组织肉瘤用药，但在中国它却还没有进入肉瘤病人的医保药中；

• ……

这部分群体该如何获得足够的帮助，是医保还是通过其他途径，还是一个亟待解决的大命题。

[1]中国骨巨细胞瘤临床诊疗指南

[2]Long-term efficacy of denosumab in giant cell tumor of bone: Results of an open-label phase 2 study

[3]Assessment of denosumab treatment effects and imaging response in patients with giant cell tumor of bone.

[4]Xgeva(狄迪诺塞麦denosumab)注射剂完整使用说明书2010年11月第一版.

[5]安进财报

[6]全球首款RANKL单抗Denosumab（地舒单抗）中国获批

[7]诺华注射用唑来膦酸浓液说明书

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