摘要：在強調降糖藥物心血管獲益的當今時代，二甲雙胍和SGLT2抑制劑以其獨特的作用機制和良好的改善心衰預後的能力，正在贏得越來越多的關注，口服降糖藥物是否能夠用來治療糖代謝正常的心衰患者，成爲心衰的常規治療藥物，這是當前心衰領域研究的一個熱點，相關的臨牀研究正在進行中，其結果的公佈也必將爲今後的心衰治療的決策帶來變革。DAPA-HF研究共納入了4744名射血分數減低（EF≤40%）的心衰患者，患者在接受常規抗心衰治療的基礎上，隨機分爲達格列淨治療組和安慰劑組，主要終點包括心血管相關死亡和心衰惡化。

“心動力”欄目由《門診》雜誌與上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院心臟內科陶蓉教授及其團隊聯袂合作，主要關注心力衰竭臨牀診治和基礎研究的前沿進展、經典案例及經驗分享。每月推出1-2期，希望能與您共同探討併爲您的臨牀工作帶來幫助。

糖尿病與心衰的發生常常互爲因果，兩者相互促進，有着諸多共同的發病基礎，諸如胰島素抵抗、肥胖、脂質代謝異常等，這些發病基礎的“共享”，使得有些降糖藥物在降低“糖毒性”的同時能夠發揮獨特的心血管保護作用。

有心血管保護作用的降糖藥物

二甲雙胍是最經典的口服降糖藥物，在過去的半個多世紀裏一直用於治療2型糖尿病，是國內外指南一致推薦的2型糖尿病首選用藥，同時也是目前心血管獲益證據最充分的藥物。英國糖尿病前瞻性研究（UKPDS）結果證實二甲雙胍可使肥胖2型糖尿病患者的全因死亡風險下降36%，心肌梗死風險下降39%。2013年一篇發表在Circulation上的系統評價也指出，與磺脲類降糖藥相比，二甲雙胍能降低心衰患者死亡率，並且不增加乳酸酸中毒的風險。

鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2（SGLT2）抑制劑是近年來通過在2型糖尿病人羣中開展的心血管結局研究中被發現具有心血管保護作用的新型降糖藥物。SGLT2抑制劑選擇性地抑制腎臟近曲小管上皮細胞膜管腔側的SGLT2，減少葡萄糖重吸收並促進尿糖排泄，進而降低血糖，同時這類藥物還有減輕體重、降低血脂、降壓等作用。其中的代表藥物卡格列淨、達格列淨和恩格列淨也陸續獲批上市。

近期公佈的DECLARE-TIMI 58研究評估了達格列淨在糖尿病患者中發揮的心血管保護作用，該研究納入了33個國家超過17,000例合併心血管疾病的2型糖尿病患者，隨訪時間長達5年，主要複合終點爲心衰住院或心血管死亡。研究結果顯示與對照組相比，達格列淨降低了研究總體的心血管死亡或心衰住院風險17%（HR 0.83，95% CI 0.73-0.95 P=0.005），在射血分數減低的心衰患者中這一降低比例高達38%（HR 0.62，95% CI 0.45-0.86 P=0.046）。

無獨有偶，以往的SGLT2抑制劑的臨牀研究也顯示了類似效應。EMPA-REG研究共納入7020例確診心血管疾病的2型糖尿病患者，按照1:1:1的比例隨機分爲恩格列淨（10mg，qd）、恩格列淨（25mg，qd）或安慰劑治療組。結果顯示應用恩格列淨治療可以顯著降低主要複合心血管事件終點發生率以及全因死亡率。研究還觀察到與安慰劑相比，恩格列淨組因心衰住院風險降低35%。CANVAS研究顯示，與安慰劑組相比，卡格列淨組MACC發生率降低14%，所有患者心衰住院風險降低33%。

降糖藥物能否爲心衰治療打開新的局面

目前有學者認爲糖尿病合併心衰患者應用二甲雙胍或SGLT2抑制劑治療可以降低心衰的死亡率、改善預後，並且其心血管保護作用獨立於降糖作用之外。那麼對於糖代謝正常的心衰患者，可否應用二甲雙胍或者SGLT2抑制劑來治療心衰？以下研究正在嘗試回答這個問題。

MET-REMODEL研究是最新的二甲雙胍對心臟影響的研究，該研究總計納入68名不伴有糖尿病但有胰島素抵抗或者糖尿病前期的冠心病患者，分爲二甲雙胍治療組和安慰劑組，隨訪時間爲12個月，主要終點爲左室質量指數（LVMI）的改變，通過心臟磁共振來準確評估左室肥厚（LVH）程度。結果顯示，與安慰劑組相比，二甲雙胍治療組的左室質量指數顯著降低，增厚的左室壁發生逆轉。除此之外二甲雙胍還降低了血壓、體重和氧化應激。心室肥厚被認爲是心衰發生發展的一個重要病理生理變化，該研究首次證明了二甲雙胍可以改善非糖尿病冠心病患者的心室肥厚狀況，並且要優於降壓藥物帶來的收益，二甲雙胍可能被作爲一種抗心衰的潛力藥物。但是由於該研究入組患者數量較小，並且入組患者均伴有糖代謝異常（胰島素抵抗或者糖尿病前期），二甲雙胍是否可以安全地應用於糖代謝正常的心衰患者，成爲逆轉心室重構的常規藥物仍有待更大規模的臨牀試驗證實。

DAPA-HF研究和DELIVER研究是達格列淨對心衰患者預後的一個探索。DAPA-HF研究共納入了4744名射血分數減低（EF≤40%）的心衰患者，患者在接受常規抗心衰治療的基礎上，隨機分爲達格列淨治療組和安慰劑組，主要終點包括心血管相關死亡和心衰惡化。該研究於2017年啓動，預計今年年底完成，將收到超過844個主要終點事件。DELIVER研究則關注射血分數保留的心衰患者，研究結果預計2021年發佈。這兩項研究的結果將爲SGLT2抑制劑今後是否能躋身新型抗心衰藥物提供依據。

亟待解決的問題

降糖藥物在糖代謝正常的患者中應用會面臨一些問題，首先就是降糖藥物的常見併發症低血糖。在心衰患者中低血糖的發生可能是致命的，原本就動力不足的心肌缺乏必需的能量供應，機體爲提升血糖激活交感神經系統又會導致心肌耗氧量增加，可能會誘發心衰急性發作，甚至導致更嚴重後果。因此，需要一個相對安全的用藥方案來儘量避免低血糖的發生。

總 結

在強調降糖藥物心血管獲益的當今時代，二甲雙胍和SGLT2抑制劑以其獨特的作用機制和良好的改善心衰預後的能力，正在贏得越來越多的關注，口服降糖藥物是否能夠用來治療糖代謝正常的心衰患者，成爲心衰的常規治療藥物，這是當前心衰領域研究的一個熱點，相關的臨牀研究正在進行中，其結果的公佈也必將爲今後的心衰治療的決策帶來變革。

醫師簡介

陶蓉

上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院心臟內科

主任醫師，博士生導師

瑞金醫院心力衰竭亞專業負責人。長期從事心力衰竭臨牀診治和基礎研究。2005年5月至2008年2月，作爲訪問學者在美國加州大學舊金山分校（UCSF）心內科進修。現任中國醫師協會心力衰竭專委會委員，中華醫學會心血管病學會女性健康學組委員，中國老年學和老年醫學學會心血管病精準醫療專委會常委，上海醫學會心血管病學會心力衰竭學組委員。以第一/通訊作者發表在Circulation，Cardiovasc Res等SCI論著20餘篇，作爲負責人主持國家自然科學基金面上項目3項，上海市科委重大基礎研究項目1項。入選上海市科委浦江人才計劃、上海市教委首屆高峯高原學科建設計劃。

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