摘要：該研究發現非甾類抗炎症藥物萘普生（Naproxen）具有抑制A型和B型流感病毒複製的特性，並闡明瞭其通過抑制流感病毒核蛋白（nucleoprotein, NP）出核從而發揮抗流感病毒活性的新機制，表明傳統“老藥”萘普生不僅有抗炎症作用，而且具有抗流感病毒感染的“新功能”。該研究進一步發現，萘普生能夠阻斷宿主的出核相關蛋白CRM1與病毒NP的結合，抑制CRM1介導的NP出核，從而發揮抗流感病毒的活性。

2019年5月7日，中國科學院微生物研究所劉文軍課題組在Cell Reports發表了題爲“Naproxen exhibits broad anti-influenza virus activity in mice by impeding viral nucleoprotein nuclear export”的研究論文。該研究發現非甾類抗炎症藥物萘普生（Naproxen）具有抑制A型和B型流感病毒複製的特性，並闡明瞭其通過抑制流感病毒核蛋白（nucleoprotein, NP）出核從而發揮抗流感病毒活性的新機制，表明傳統“老藥”萘普生不僅有抗炎症作用，而且具有抗流感病毒感染的“新功能”。

Naproxen抑制流感病毒NP出核的模式圖

Naproxen阻斷CRM1與NP的結合，從而抑制CRM1介導的NP出核

抗流感藥物是流感病毒感染後最有效的治療手段，目前獲批上市的抗流感病毒藥物僅有兩類。一類是M2抑制劑（金剛烷胺和金剛乙胺），這類藥物靶向於M2蛋白，阻斷離子通道，抑制病毒RNA基因組進入細胞質。此類藥物的抗病毒作用僅限於A型流感病毒，對B型流感病毒無效，但很多A型流感病毒流行毒株對該類藥物產生了耐藥性，已不推薦使用。另一類是NA抑制劑（奧司他韋，扎那米韋和帕拉米韋），此類藥物靶向於NA蛋白，通過抑制其神經氨酸酶活性，影響流感病毒的釋放過程。NA抑制劑對A型和B型流感病毒都有抗病毒效果，但近年來也出現了不少耐藥病例的報告。因此，抗流感藥物研發任重而道遠。萘普生是一種非甾類抗炎症藥物，可用於慢性關節炎、變形關節症、腰痛、急性上呼吸道炎，以及拔牙、小手術後的消炎、鎮痛。該藥已在臨牀上使用了40多年，是全球最暢銷的解熱鎮痛類非處方藥之一，但其在抗流感病毒方面的作用和調控機制尚不明確。

課題組前期的系統性研究發現，流感病毒的NP，M1，NEP等病毒蛋白及vRNP複合物的核質穿梭在病毒複製過程中發揮着非常重要的作用（Journal of Virology，2012a；2012b；2013；2014a；2014b；2015）。 該研究進一步發現，萘普生能夠阻斷宿主的出核相關蛋白CRM1與病毒NP的結合，抑制CRM1介導的NP出核，從而發揮抗流感病毒的活性。萘普生不僅能夠抑制A型流感病毒的複製，而且表現出比臨牀上常用的抗流感藥物奧司他韋（又名達菲）更強的抗B型流感病毒的活性。因此，抑制流感病毒NP的核質穿梭是抗流感藥物設計的一種非常有效的手段, 核質穿梭關鍵靶點的篩選及相應藥物的研發具有重要意義。此外，該研究發現A型流感病毒NP的Y148及B型流感病毒NP的F209位點是萘普生結合位點，序列分析顯示這兩個結合位點高度保守，暗示病毒對萘普生不易產生耐藥性。萘普生這種老藥已具備良好的安全性與可控性，這將極大地縮短其作爲抗流感候選藥物進入臨牀應用的時間。

劉文軍課題組孫蕾副研究員爲文章通訊作者，鄭偉楠博士爲論文第一作者。該研究得到中國科學院戰略性先導科技專項（B類）、國家自然科學基金委、國家科技部等資助。

文章鏈接：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(19)30526-1