CLDN18屬於Claudins蛋白家族成員，Claudin蛋白由ShoichiroTsukita及其同事在1998年發現。在人體內由CLDN18基因編碼，該蛋白表達在上皮上。上皮細胞是位於皮膚或腔道表層的細胞，主要功能是作爲物理和化學屏障，上皮細胞間連接最主要的連接是緊密連接。Claudin是構成細胞緊密連接的重要分子，緊密連接決定了上皮細胞的滲透性，也起到阻擋細胞膜表面蛋白和脂質擴散的作用1。

圖1 小腸上皮細胞的三種連接方式：緊密連接、橋粒和間隙連接2

通過形態學研究，預測Claudin蛋白存在於所有的脊椎動物中和背囊動物中。對於大部分物種僅有幾種Claudin蛋白，哺乳動物中有27中Claudin基因，並不是這些基因存在於一種物種中，例如，人有26個Claudin基因，唯獨缺少CLDN-13基因。

CLDN18基因及蛋白結構特徵：

人的CLDN18基因具有兩個不同的1號外顯子，轉錄後經過可變剪接最終生成僅在N端具有不同序列的兩個蛋白亞型CLDN18.1和CLDN18.2，如圖2所示。

CLDN18.1和CLDN18.2均由261個氨基酸組成，均具有四個跨膜結構域，NH2端和COOH端位於胞內，具有兩個胞外環（ExtracellularLoops：ECL1，ECL2）。CLDN18.1和CLDN18.2胞外區1中僅存在8個氨基酸差別，如圖2所示。

鑑於CLDN18的膜蛋白特性，CLDN18.1和CLDN18.2的高度同源性及ECL1存在高級結構，篩選針對CLDN18.2的高質量抗體具有較大的難度。

圖2 A.Claudin蛋白模型；B.CLDN18蛋白模型1,3；C.CLDN18基因位點的結構及對應變體中外顯子組成，方框分別表示CLDN18.1(E 1.1)和CLDN18.2 (E 1.2)特異的第一外顯子4；D.CLDN18.1和CLDN18.2氨基酸序列比對，藍色框表示第一個胞外環（ECL1）序列

CLDN18組織特異性表達：

不同的Claudin蛋白表達在不同的組織上，在人體中CLDN18.1和CLDN18.2的表達具有組織特異性，CLDN18.1主要表達在肺組織中，CLDN18.2作爲一個高度特異性的細胞表面分子，在正常的組織中僅表達在分化的胃粘膜上表皮細胞上，不表達在胃幹細胞上4。

CLDN18.2在腫瘤細胞激活表達：

在原發性胃癌及其轉移後癌症類型中大部分都表達CLDN18.2分子，另外在胰腺癌，食管癌，卵巢癌，肺癌中也常常觀察到CLDN18.2被激活表達。CLDN18.2的激活表達依賴於轉錄因子環腺苷酸應答元件結合蛋白結合到其基因未甲基化的蛋白結合位點上。由於CLDN18.2在正常組織表達的高度特異性及在多種癌症中被激活表達，因此針對上皮性腫瘤，CLDN18.2成爲極具潛力的靶點4。

圖2 CLDN18.2在多種腫瘤組織中表達，N：Normalhuman tissues4

CLDN18.2抗體臨牀研究：

Claudin蛋白作爲組織特異性蛋白，其作用與各自組織腫瘤發生具有相關性。CLDN-1在結腸癌上，CLDN-10在肝細胞癌上，CLDN-18在胃癌上具有相應的臨牀價值。CLDN18.2作爲細胞膜表面蛋白，暴露的胞外結構允許抗體的結合，這些特點表明CLDN18.2是一個理想的治療性單克隆抗體開發的靶點。

2016年10月29日，日本製藥企業安斯泰來宣佈以14億美元收購德國GanymedPharmaceuticalsAG。Ganymed，小型製藥公司，核心資產是胃癌重磅新藥——IMAB362。該抗體主要是通過ADCC及CDC作用殺傷癌細胞3，IMAB362在胃癌二期試驗中比標準化療顯著延長生存期（13.2對8.4個月），在Claudin18.2高表達患者優勢更明顯（16.7對9個月）。

科濟生物公佈了其在研CAR-Claudin18.2T細胞治療胃癌/胰腺癌的臨牀數據。接受治療的12名患者中，8名患者經歷了不同程度腫瘤消退。特別是在一個經過改良的治療亞組中，6名患者有5名達到客觀緩解(其中1名待確認客觀緩解)，另外1名達到完全緩解。

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參考文獻

1.Günzel,Dorothee, and S. L. Alan. "Claudins and the modulation of tightjunction permeability." Physiological reviews 93.2(2013): 525-569.

2.https://baike.baidu.com/pic/%E7%B4%A7%E5%AF%86%E8%BF%9E%E6%8E%A5/11042969/0/3ac79f3df8dcd1004cee0064728b4710b9122f01?fr=lemma&ct=single#aid=0&pic=d058ccbf6c81800abf2947ffbb3533fa838b4777.

3.PrabhsimranjotSingh, Sudhamshi Toom and Yiwu Huang."Anti-claudin 18.2 antibodyas new targeted therapy for advanced gastric cancer." Singhet al. Journal of Hematology & Oncology (2017) 10:105.

4.Sahin,Ugur, et al. "Claudin-18 splice variant 2 is a pan-cancer targetsuitable for therapeutic antibody development." ClinicalCancer Research14.23 (2008): 7624-7634.