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乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，位居癌症相關死亡原因的首位，其中60%~70%的乳腺癌爲腔面型乳腺癌，雌激素受體（Estrogen Receptor，ER）表達陽性。ER是乳腺癌重要的分子生物學標誌物，是乳腺癌內分泌治療的重要靶點。內分泌治療是ER陽性乳腺癌的標準治療方式，可明顯降低疾病的復發風險和死亡率，然而仍有將近三分之一的患者在治療開始或治療過程中出現疾病復發轉移，即內分泌耐藥。作爲一類選擇性雌激素受體下調劑（SERDs），氟維司羣（Fulvestrant）已被批准用於局部晚期或轉移性乳腺癌治療，其顯著延長患者的無進展生存期，但仍有不少ER陽性乳腺癌患者對氟維司羣耐藥，因此迫切需要研究新的方法克服氟維司羣乳腺癌耐藥。

Neddylation修飾是一類新型蛋白翻譯後修飾方式。它是將類泛素分子Nedd8（Neural precursor cell expressed, developmentally downregulated 8）在Nedd8活化酶（NAE，E1）、Nedd8結合酶 (E2) 和底物特異性Nedd8連接酶(E3) 的催化下，經過三步級聯酶促反應，結合到其底物蛋白並調控底物蛋白功能。近年來，賈立軍教授團隊研究發現，Neddylation 修飾通路在人類肺癌【1】、腦膠質瘤【2】和食管癌【3】等中高度活化。而且，MLN4924作爲Neddylation修飾通路中NAE的抑制劑，能夠特異性阻斷Cullin底物蛋白的Neddylation修飾，從而導致CRL連接酶功能失活，誘導DNA損傷、細胞週期阻滯、細胞凋亡或細胞衰老而發揮其抗腫瘤效應。臨牀前試驗表明，MLN4924單藥或與放化療聯合均有良好的治療效果，目前已進入Ⅱ/Ⅲ期臨牀試驗階段，並顯示出良好的安全性和耐受性，提示其良好的研發應用前景【4,5】。迄今爲止，Neddylation 修飾通路在乳腺癌中的活化狀態、其對ER表達的調控作用、以及對ER靶向藥物（如氟維司羣）治療療效應答的影響鮮見報道。

近日，復旦大學附屬腫瘤醫院邵志敏和上海中醫藥大學附屬龍華醫院賈立軍研究團隊在Clinical Cancer Research雜誌上聯合發表了題爲Neddylation Inactivation Facilitates FOXO3a Nuclear Export to Suppress Estrogen Receptor Tranion and Improve Fulvestrant Sensitivity的論文，闡釋了Neddylation修飾通路在乳腺癌中的活化狀態及其與ER-α表達的相關性，進而闡明瞭靶向Neddylation 通路抗乳腺癌治療下調ER-α的作用及其相關分子機制，證實Neddylation通路抑制劑MLN4924與氟維司羣可以發揮協同抗癌效果。

研究人員發現：（1）Nedd8和NAE1的表達在乳腺癌組織顯著高於癌旁，且與ER-α的表達呈顯著正相關；（2）靶向Neddylation 通路抗乳腺癌治療顯著抑制ER-α的轉錄激活；（3）機制上, MLN4924抑制Neddylation 通路導致下游底物SGK1蛋白降解受阻，促進FOXO3a磷酸化以及核輸出，從而減少其與ESR1啓動子結合,下調ER表達；（4）明確MLN4924和氟維司羣可以協同下調ER-α表達,協同增強抗腫瘤效果。

總的來說，該研究有助於更爲深入、全面地解析乳腺癌內分泌耐藥的分子機制，爲進一步指導ER陽性乳腺癌的治療提供了新的思路。

其中，賈曉青博士與李春傑博士爲本文共同第一作者

http://clincancerres.aacrjournals.org/content/early/2019/04/28/1078-0432.CCR-18-2434.long

參考文獻

1. Lihui li, Mingsong Wang, Guangyang Yu, et al. Over-activatedneddylationpathway as a therapeutic target in lung cancer, J Natl Cancer Inst., 2014, 106(6):dju083.

2. Wei Hua, Chunjie Li, Zixiao Yang, et al. Suppression of glioblastoma bytargeting the overactivated protein neddylation pathway, NeuroOncology, 2015,17(10): 1333- 1343.

3. Ping Chen, Tao Hu, Yupei Liang, et al. Neddylation Inhibition Activates theExtrinsic Apoptosis Pathway through ATF4-CHOP-DR5 Axis in Human EsophagealCancer Cells. Clin Cancer Research, 2016, 22(16):4145-4157.

4. Lisha Zhou, Wenjuan Zhang, Yi Sun, and Lijun Jia. Protein neddylation and its alterations in human cancers for targeted therapy.Cell Signal. 2018 Apr;44:92-102.

5. Lisha Zhou,Yanyu Jiang, Qin Luo, Lihui Li, and Lijun Jia. Neddylation: a novel modulator of the tumor microenvironment. Mol Cancer. 2019 Apr 3;18(1):77.

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