医药生物全球视野–西南证券海外医药一周资讯（2019.5.6-2019.5.10）

中国医药行业正处于“师夷长技以自强”的多层次变革转型阶段，从政府到企业的新政策、新药、新技术将会在接下来一个很长的阶段不断向国际前沿看齐。在此背景下，西南证券海外医药一周资讯以投资的眼光整合分享最有价值的国际医药领域进展，帮助投资者更快、更好的了解全球医药的发展方向，把握国内行业发展历史机遇，助中国早日从制药大国向制药强国转变！

海外市场重磅新闻

诺华53亿美元收购武田干眼症新药

近日，诺华宣布收购武田的干眼症新药Xiidra，这是目前唯一一款治疗干眼症造成的眼睛损伤并缓解其症状的处方药。这一收购将丰富诺华的眼科药物管线。干眼症是一种常见炎症性疾病，可能带来严重疼痛并且导致角膜和视力的损伤；在美国，大约有3400万人受到这一疾病困扰。Xiidra是一款处方滴眼液，它的主要成分lifitegrast，能够抑制淋巴细胞功能相关抗原1与细胞间粘附分子1的结合，从而减少由T淋巴细胞介导的炎症水平。它不但能够治疗干眼病导致的眼睛损伤，而且可以缓解它带来的不适症状。这款新药的批准是基于从4项包含大约1000名患者的临床试验中获得的数据。在其中3个试验中，Xiidra在治疗患者6周和12周之后，大幅度降低患者的干眼评分（EDS）。在两项临床试验中，Xiidra在使用2周之后就可以显著改善EDS。根据协议，诺华将支付34亿美元的前期付款，并根据里程碑可能支付高达19亿美元的后续付款。诺华同时将接收与这一产品相关的接近400名雇员。（novartis.com，药明康德）

苯丙酮尿症酶替代疗法欧盟获批

BioMarin Pharmaceutical公司近日宣布，欧盟批准其开发的Palynziq上市，用于降低16岁以上苯丙酮尿症（PKU）患者血液中的苯丙氨酸（Phe）水平。这些患者即使使用其它治疗手段，血液中的Phe水平仍然没有得到足够的控制。PKU是一种罕见遗传病，患者由于无法降解Phe，导致该氨基酸在体内聚集，对大脑产生毒性并可能导致严重神经和神经心理问题。Palynziq是一款聚乙二醇化的苯丙氨酸氨解氨酶，它通过降解Phe来将患者血液中的Phe水平降低到目标范围，是欧洲第一款获批的靶向PKU病理机制的酶替代疗法。试验结果表明，接受20mg或40mg剂量的Palynziq治疗的患者在8周后能够将血液Phe水平维持在553.0µmol/L和566.3µmol/L。20mg或40mg安慰剂对照组水平为1509.0µmol/L和1164.0µmol/L。在为期36个月的开放标签扩展研究中，使用Palynziq的患者的血液Phe水平获得了持续的降低。平均Phe水平从基线的1233µmol/L降低到565µmol/L（第12个月，n=164），345µmol/L（第24个月，n=90），和341µmol/L（第36个月，n=48）。在36个月之后，72%的患者达到欧盟推荐的治疗目标（Phe水平低于600µmol/L）。（prnewswire.com，药明康德）

药明康德收购美国Pharmapace

近日，药明康德宣布成功收购美国临床研究服务公司Pharmapace。该公司为临床试验各阶段、注册申报及上市后支持提供高质量的数据统计分析服务。收购完成后，Pharmapace将成为药明康德旗下临床CRO公司康德弘翼的全资子公司，并将继续专注于拓展其核心的数据统计分析服务能力。未来，Pharmapace将与康德弘翼的相关临床研究服务业务进行整合。Pharmapace成立于2013年，公司位于美国加州圣地亚哥，为北美、欧洲和亚洲客户提供包括临床和统计筹划、数据管理、生物统计、临床数据整合和医学写作等在内的全方位服务。通过此次收购和双方专业团队的整合，康德弘翼将进一步拓展其在美国和欧洲的临床研究数据统计分析服务能力，为全球客户提供生物统计专业服务，以及更高效、更具成本效益的全天候一站式临床数据统计分析服务。收购Pharmapace以后，康德弘翼在中美两地将拥有超过850人的服务团队，他们将与公司在欧洲和亚太地区的战略合作伙伴一起，为全球客户提供全方位的临床开发服务以及功能服务外包。（wuxiapptec.com，药明康德）

辉瑞心脏病新药获批

今日，辉瑞公司宣布，美国FDA批准Vyndaqel和Vyndamax上市，用于治疗因为野生型或遗传性转甲状腺素蛋白介导的淀粉样变性引起的心肌病（ATTR-CM）。Vyndaqel和Vyndamax是“first-in-class”转甲状腺素蛋白（TTR）稳定剂tafamidis的两种口服配方，这是FDA批准的第一款治疗ATTR-CM的疗法。ATTR-CM是一种危及生命的罕见疾病，是由于淀粉样蛋白在心脏中的沉积导致心肌变硬，最终引起心力衰竭。ATTR-CM可以分为两类，一种为遗传型，是由于TTR基因产生突变而产生的；另一种为野生型，这些患者TTR基因上没有产生突变，但是由于年龄增长会产生心脏中的淀粉样蛋白沉积。Vyndaqel和Vyndamax是口服TTR稳定剂，它通过与TTR的特异性结合，稳定TTR的四聚体形态，从而延缓导致ATTR-CM的淀粉样蛋白沉积的产生。Vyndaqel曾获得FDA授予的快速通道资格和突破性疗法认定。试验结果表明，Vyndaqel在30个月的试验过程中，与安慰剂相比显著降低由全因死亡率和心血管相关住院率组成的综合指标（p=0.0006）。Vyndaqel不但能够将全因死亡风险降低30%（p=0.026），将心血管相关住院风险降低32%（p<0.0001），还可以提高患者的其它功能性指标。（businesswire.com，药明康德）

反义寡核苷酸新药欧盟获批

近日，IonisPharmaceuticals及其子公司Akcea Therapeutics宣布，由两家公司共同开发的反义寡核苷酸药物Waylivra已获得欧盟委员会的有条件上市许可，作为家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）成年患者控制饮食之外的辅助疗法，这些患者患有遗传性FCS，并且有高风险出现胰腺炎并发症，对饮食控制和甘油三酯降低治疗的反应不良。值得注意的是，这是全球首个获批的FCS治疗药物。FCS是由脂蛋白脂酶功能受损引起的一种极其罕见、具有毁灭性的遗传性疾病，特征为严重的高甘油三酯血症，可并发不可预测且潜在致命的急性胰腺炎。据估计，全世界有3000至5000人患有FCS，其中约有1000人生活在欧洲。目前，临床上并没有有效治疗FCS的方法。Waylivra是由Ionis设计并由Akcea和Ionis共同开发的反义寡核苷酸药物，该药旨在减少ApoC-III的产生，ApoC-III是一种在肝脏中产生的能够调节血浆甘油三酯的蛋白质，它也可能影响其他代谢参数。试验结果显示，与安慰剂组相比，使用Waylivra治疗可以使甘油三酯水平相对降低94%。同时，Waylivra治疗的患者胰腺炎发作显著减少。然而，Waylivra在去年8月被FDA拒绝批准，这一决定可能与血小板减少症的风险相关，在Waylivra治疗期间，受试者最常见的不良反应（超过10％）是与注射部位反应和血小板水平/血小板减少症相关的事件。而在欧盟，作为有条件上市许可的一部分，Akcea和Ionis将根据注册进行非介入性批准后安全性研究。（apnews.com，药明康德）

礼来肝癌创新疗法获批

今日，FDA宣布批准礼来公司的Cyramza作为单药疗法，治疗肝细胞癌（HCC）患者。这些患者曾经接受过sorafenib的治疗，并且甲胎蛋白（AFP）水平高于400ng/ml。HCC是最常见的原发性肝癌，它在慢性肝炎患者中最常出现，大多数晚期HCC患者无法接受手术治疗，而且缺乏全身性治疗选择。而在HCC患者一旦1线疗法失效，如果不加以治疗，预计生存期只有3-5个月。礼来公司开发的Cyramza是一款血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）拮抗剂，它能够有特异性地与VEGFR2结合，阻断这一受体与VEGF-A、C、D的结合，从而抑制血管增生。它已经获得FDA的批准，用于治疗胃癌、非小细胞肺癌和结直肠癌。这一批准是基于包含292名晚期HCC患者的随机双盲，含安慰剂对照的多中心3期临床试验。这些患者AFP水平超过400ng/ml，而且无法耐受sorafenib治疗或者在接受sorafenib治疗后疾病继续进展。试验的主要终点是总生存期，试验结果表明，接受ramucirumab治疗的患者中位OS达到8.5个月，安慰剂组的数值为7.3个月（HR:0.71;95%CI:0.53,0.95;p=0.020）。（fda.gov，药明康德）

诺华基因疗法再传捷报

近日，诺华旗下的AveXis公司公布了基因疗法Zolgensma在治疗不同类型的脊髓性肌肉萎缩症（SMA）患者时的积极试验结果。这些最新公布的试验结果显示，Zolgensma不但可以显著改善1型SMA患者的健康，而且可以用于治疗2型SMA等其它症状相比较轻的SMA患者，从而扩大Zolgensma的适用范围。SMA是一种严重的神经肌肉疾病，患者由于运动神经元死亡导致进行性肌肉无力和瘫痪。SMA患者可能携带不同拷贝数的SMN2基因，这一基因因为出现突变导致RNA剪接出现错误，其生成的mRNA中只有10%能够生成正常SMN蛋白。Zolgensma是AveXis公司开发的基因疗法，它将正常表达SMN蛋白的转基因装进AAV9病毒载体，通过一次治疗，可以让患者的细胞重新开始生成SMN蛋白。这款创新基因疗法曾经获得FDA的突破性疗法认定和优先审评资格，其生物制剂许可申请预计在本月将获得FDA的回复。名为SPR1NT的3期临床试验，在尚未出现症状的SMA患者中检验Zolgensma的治疗效果。这些患者年龄小于6个月，并且携带2-3个SMN2基因拷贝。目前，所有18位接受治疗的患者都存活并且没有发生不良事件。在携带2个SMN2基因拷贝的患者中，与基线相比，使用CHOP-INTEND评估方法检测的运动能力评分平均提高了8.9个点。这些患者中，4名患者可以在不协助的情况下坐起来超过30秒，一名患者可以不需协助站立超过2秒。疾病的自然历史数据表明，不接受协助的情况下，未接受治疗的这类患者无法坐起来。（prnewswire.com，药明康德）

海外投融资新闻

基因编辑降低心脏病风险，新锐融资5850万美元

今日，VerveTherapeutics公司宣布成立，将利用CRISPR基因编辑和单碱基编辑技术，开发创新疗法，永久性降低个人患上冠状动脉疾病的风险。该公司由世界知名心血管遗传学家和基因编辑先驱创建，并已经完成数额为5850万美元的A轮融资。Verve公司创始人和其它研究人员进行的遗传学研究发现，健康人群中携带着天然发生的基因变异，这些基因变异可以降低他们一生中患上冠状动脉疾病和心脏病发作的风险。例如，具有非洲血统的个体中有1/40的几率在PCSK9基因上出现无效突变，这一变异会显著降低个体的低密度脂蛋白（LDL）胆固醇水平，将心脏病发作的风险降低80%。Verve公司已经为开发针对心血管疾病靶点的创新疗法作出多项技术准备：该公司已经从Broad研究所和哈佛大学获得了使用CRISPR-Cas9和CRISPR-Cas12a基因编辑技术靶向特定心血管靶点的研发许可。同时，它与Beam Therapeutics公司达成战略研发合作，使用Beam公司的单碱基编辑、基因编辑和递送技术，针对特定心血管靶点开发创新疗法。在完成1期临床研究后，Beam公司有机会加入在研产品的未来开发和推广。Verve公司还与Verily公司达成合作，利用Verily公司的独特纳米颗粒筛选平台，开发和优化创新基因编辑递送手段。本轮融资由GV领投，其它投资者包括ARCHVenturePartners，F-PrimeCapital，和BiomaticsCapital。（statnews.com，药明康德）

肝病干细胞疗法融资3940万欧元

比利时干细胞疗法开发公司Promethera Biosciences近日宣布完成3970万欧元的融资。该公司表示，本轮资金将用于正在进行的慢加急性肝衰竭的HepaStem临床项目以及首次在非酒精性脂肪性肝炎领域进行的临床试验，并用于其制造规模的扩大、临床前项目的开展以及公司的整体运营。Promethera Biosciences成立于2009年，是一家临床阶段的生物制药公司，专注于研发先天性和获得性肝病的治疗药物。Promethera的技术是能从不可移植的健康人肝脏中提取和纯化异体肝源性祖细胞、干细胞和成熟干细胞。这些细胞经处理成为注射产品后，能用于治疗多种肝脏疾病，包括罕见肝脏适应症（如罕见疾病尿素循环障碍）到常见肝脏适应症（ACLF、NASH、肝纤维化等）。本轮投资由日本投资者伊藤忠商事株式会社和ShinseiCapitalPartners共同领投资，Mitsui&Co.GlobalInvestment（日本）、MEDIPALHOLDINGSCORPORATION（日本）、MiraeAssetCapital（韩国）、SixSnow（卢森堡）、KoreaInvestmentPartners（韩国）、Ci:zInvestmentLLP（日本）以及其他一些比利时私人投资者共同参与投资。据悉，来自日本和韩国的投资者的加入，表明Promethera有机会将其干细胞疗法药物产品推向亚洲市场。（promethera.com，创鉴汇）

学术前沿

哈佛研究突破β细胞再生瓶颈

近日最新上线的《自然》杂志论文中，来自哈佛大学的一支团队带来了一个令人振奋的好结果——利用干细胞培育和分离技术，他们成功获得了大量能够制造胰岛素的胰岛β细胞，这有望为糖尿病患者带来全新的再生疗法。（Nature，学术经纬）

▲胰岛β细胞的富集示意图

4	海外医药公司2018年核心数据

表1：全球畅销药TOP100

恩华药业	海普瑞
昭衍生物	凯莱英
亿帆医药
华润三九
金域医学	健帆生物
九强生物	安图生物	艾德生物	迪瑞医疗
长春高新	我武生物	通化东宝
华兰生物	博雅生物