doi:10.1038/s41467-018-03530-3

本文轉載自“BioArt”。

漿細胞——一種終末分化的B細胞，是體內抗體產生的唯一來源，在SLE病理進程中發揮了非常重要的調節作用，然而B細胞是通過何種分子機制調節其自身的活化與抗體的產生並不十分清楚。之前的遺傳相關性分析表明，E3泛素連接酶PELI1基因的多態性與中國漢族人羣的SLE的發病具有明顯的相關性【1】，且有研究表明Peli1在小鼠和人的B細胞中是高表達的【2】，提示Peli1可能通過B細胞參與了SLE的病理調節作用。

3月19日，Nature Communications在線發表了中國科學院上海營養與健康研究院（暫名）肖意傳研究組題爲 Peli1 negatively regulates noncanonical NF-κB signalling to restrain systemic lupus erythematosus 的研究論文，報道了E3泛素連接酶Peli1在系統性紅斑狼瘡中的關鍵作用，研究表明Peli1的缺失影響了NIK的泛素化降解作用，導致NIK的堆積與非經典NF-κB信號通路過度活化，從而促進了抗自身抗體的大量分泌及自身免疫性炎症的發生發展。

由於B細胞在SLE病理過程中的關鍵作用，目前臨牀上針對SLE的治療或相關的臨牀試驗大多是基於抑制B細胞的功能或抗體分泌來進行設計的，這其中包括一種被FDA批准的Belimumab。Belimumab是一種特異性拮抗B細胞表面BAFFR（B cell-activating factor Receptor）的單克隆抗體，其作用機制通過阻斷來自BAFF誘導的非經典NF-κB信號通路的活化，進而抑制B細胞自身抗體的產生【3,4】。

以往的研究已經表明非經典NF-κB信號通路是介導B細胞抗體產生的關鍵通路，其在B細胞中的活化主要來自於BAFF，CD40L， APRIL等的刺激，使得細胞內的關鍵蛋白激酶NIK的大量堆積，並進一步活化下游信號通路，促進p52與RelB入核【5】。目前在臨牀上使用的Belimumab雖然對SLE有一定的療效，然而相應效果並不佳，推測原因可能是這個抗體僅僅只是阻斷了來自BAFF的刺激信號，其他諸如CD40L，APRIL等刺激誘導的非經典NF-κB信號通路的活化並不受影響，導致其對體內抗體分泌的抑制作用有限。

在最新的這項研究中，肖意傳研究員團隊利用遺傳小鼠模型和病人數據驗證，揭示Peli1通過負調節非經典NF-κB信號通路以抑制B細胞的自身抗體的產生與系統性紅斑狼瘡的發病。Peli1在B細胞中缺失後可顯著促進了B細胞的活化與抗體的產生，此外，Peli1缺失後促進了小鼠SLE的病理指徵，包括更多的IgG在腎小球的沉積，以及血清中檢測到更多的抗核抗體和抗自身抗體。進一步的分子機制研究發現，Peli1是非經典NF-κB信號通路關鍵蛋白激酶NIK的特異性的E3泛素連接酶，並介導了NIK的K48連接的多聚泛素化與降解作用，因此，當Peli1缺失後，B細胞中NIK會大量積累，並持續活化非經典NF-κB信號通路，由此促進了B細胞的活化與自身抗體的產生（下圖）。

Peli1調節非經典NF-κB信號通路的分子機制

更爲重要的是，利用臨牀SLE病人樣本也證明了病人外周血單核細胞（peripheral mononuclear cells, PBMC）中PELI1的表達與SLE的病理評分及血清中IgG濃度等呈現負相關性，且PELI1低表達的病人PBMC中NIK與p52的蛋白水平較高表達PELI1病人顯著增加，進一步證明了PELI1負調節人非經典NF-κB信號通路SLE病理的作用。

事實上，此項研究成果是肖意傳研究員之前一系列研究工作的延續，在針對E3泛素連接酶Peli1的研究中，肖意傳研究員發現其調節小膠質細胞活化與中樞神經系統自身免疫性炎症的作用【6】，以及參與發現了Peli1負調節T細胞中c-Rel的泛素化降解作用與自身免疫性炎症的分子機制【2】。在之前的研究中就已經發現Peli1在B細胞中是高表達的，而本研究也是基於此揭示了Peli1在B細胞中的調節功能與作用機制。

目前SLE的臨牀治療手段仍十分有限，因此關於Peli1調控機制的解析也將有助於我們對於SLE發生發展的病理機制進一步瞭解，爲SLE的治療提供新的策略，並可將PELI1作爲一個潛在的治療靶點用於SLE疾病的小分子藥物開發，因此對於SLE的臨牀研究與治療具有重要意義。

據悉，該研究得到了來自上海交通大學醫學院附屬新華醫院黃新芳教授，上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院沈楠教授，江蘇大學附屬醫院毛朝明教授，上海交通大學醫學院上海市免疫學研究所李斌教授，浙江大學生命科學研究院靳津教授，美國 MD Anderson Cancer Center 孫少聰教授等大力幫助，肖意傳研究員爲論文的通訊作者。

參考資料：

1. Chen, F.R., et al. Association of PELI1 polymorphisms in systemic lupus erythematosus susceptibility in a Chinese population. Lupus. 24, 1037-1044 (2015).

2. Chang, M. et al. The ubiquitin ligase Peli1 negatively regulates T cell activation and prevents autoimmunity. Nat. Immunol. 12, 1002–1009 (2011).

3. Stohl, W. & Hilbert, D.M. The discovery and development of belimumab: the anti-BLyS-lupus connection. Nat. Biotechnol. 30, 69-77 (2012).

4. Navarra, S.V. et al. Efficacy and safety of belimumab in patients with active systemic lupus erythematosus: a randomized, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 377, 721–731 (2011).

5. Sun, S.C. The noncanonical NF-κB pathway. Immunol. Rev. 246,125–140 (2012).

6. Xiao, Y. et al. Peli1 promotes microglia-mediated CNS inflammation by regulating Traf3 degradation. Nat. Med. 19, 595-602 (2013).

通訊作者簡介

肖意傳，研究員，博士生導師。中國科學院上海營養與健康研究院（暫名）“炎症與分子免疫學”實驗室負責人。2010年畢業於中國科學院上海生命科學研究院健康科學研究所，獲得理學博士學位。2010年至2015年在美國德州大學安德森癌症研究中心（MD Anderson Cancer Center）免疫系從事博士後研究。回國後，實驗室聚焦蛋白質翻譯後修飾的動態調控，系統研究其在正常生理與病理狀態下免疫細胞活化調節的分子機理，並進一步影響其在炎症、自身免疫性疾病與抗腫瘤免疫等病理過程中的調控機制，進而探索與開發相應的免疫干預治療新策略。近年來在相關領域以通訊/第一作者先後在Nat Med，J Exp Med，Nat Commun等雜誌發表研究論文，並榮獲多項獎勵。2015年入選中組部“青年千人計劃”，並獲得優先支持。現任中國病理生理學會受體專業委員會青年委員，Acta Biochimica et Biophysica Sinica期刊編委。

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