糖尿病是嚴重危害人類健康的最主要慢性病之一，其治療目前仍是全球醫療的棘手問題。近一個世紀以來，胰島素替代療法是1型糖尿病（T1DM）患者的標準治療方法。

然而，飲食、運動和其他因素的變化使其無法生理性調節血糖濃度以完全控制血糖穩定，也不能控制胰島素過多或過少所引起的併發症，且不能避免遠期併發症的發生[1]。胰島細胞移植以其能夠生理性分泌胰島素的優勢爲糖尿病治療提供了新的途徑，但由於胰腺供體不足及移植排斥等原因，限制了胰島細胞移植在臨牀上的廣泛應用。

幹細胞在一定條件下可以分化成多種功能細胞，已經逐漸成爲人們尋找胰島β細胞替代物的新資源。它能夠從細胞和基因水平治療糖尿病，並且具備不良反應小、血糖穩定、預後好等優點，越來越引起研究者的重視。

間充質幹細胞（MSC）在糖尿病及其併發症治療方面的效果已在動物實驗和臨牀研究中得到證實。

Fiorina P等[2]的研究最早系統地證明了間充質幹細胞移植可以預防或延緩自發1型糖尿病小鼠（NOD小鼠）模型中糖尿病的發生，證實幹細胞可以通過細胞與細胞的直接接觸來抑制自身反應性T細胞的增殖和活化。幹細胞尤其是間充質幹細胞在體內及體外研究中均被證實可誘導在胰島損傷中具有保護作用的調節性T細胞（Treg）的增殖。此外，Berman DM[3]等首先在同種異體胰島移植臨牀前模型中發現，間充質幹細胞聯合移植可上調1型糖尿病小鼠Treg比例、抑制炎性樹突樣細胞增殖，減少胰腺淋巴結內的致病T細胞。故幹細胞有望通過多個途徑糾正1型糖尿病患者體內的免疫失衡，維持免疫耐受及免疫穩態。

在臨牀方面的研究，Malmegrim KC等[4]首先在臨牀上應用間充質幹細胞移植治療1型糖尿病，20例患者中大部分在不使用外源性胰島素的情況下血糖水平控制良好，12例完全脫離胰島素平均時間爲31個月，8例受者胰島素用量減少，C肽水平增加，HbA1c水平下降。

對移植受者的隨訪研究肯定了間充質幹細胞移植治療糖尿病的安全性及有效性。Skyler JS等[5]的臨牀研究證明了間充質幹細胞移植後的1型糖尿病病人初期均可不依賴胰島素，且通過多中心、隨機、單盲臨牀試驗證實間充質幹細胞治療成人2型糖尿病是安全有效的。Couri CE等[6]對 23例1型糖尿病患者採用非清髓自體造血幹細胞移植，在 29.9個月的隨訪中發現大多數患者 C肽水平顯着提高且完全脫離胰島素。Wang ZX等[7]利用 Meta分析15項2008-2014年發表的自體幹細胞治療2型糖尿病的臨牀研究（總計包括 497個病人，3-12個月的隨訪）結果表明，自體幹細胞（包括自體骨髓單核細胞和自體外周血單核細胞）在一定程度上可以顯着控制血糖、提高胰島素的生物合成和從現存的β細胞中分泌出來。

此外，胎盤間充質幹細胞移植治療以其細胞來源豐富、移植方式靈活、無需免疫抑制劑及本身具有免疫調控能力等顯着的優勢備受關注，在臨牀前及臨牀試驗中取得了肯定性成果。

幹細胞移植可直接減輕或逆轉自身β細胞的免疫損傷，移植治療糖尿病及其併發症已經應用於臨牀，並取得良好療效，也有望成爲胰島移植等其他替代治療的免疫抑制方案。對於幹細胞移植治療糖尿病併發症的研究，也有諸多前沿科技企業正在進展中，如博雅控股集團旗下利用自體幹細胞治療糖尿病足（重症下肢缺血）的臨牀實驗已通過FDA審批進展至臨牀三期，是目前幹細胞治療糖尿病領域前景最爲可期的臨牀項目。目前，亟待解決的問題是提升細胞在體時的生存能力和功能，標準化，規範化幹細胞治療糖尿病的方案，以期獲得穩定的療效、提高其長期效果。

參考文獻

1. Osipovich AB, Magnuson MA. Alpha to Beta Cell Reprogramming: Stepping toward a New Treatment for Diabetes. Cell Stem Cell. 2018; 22(1):12-13.

2. Fiorina P, Jurewicz M, Augello A, Vergani A, Dada S, La Rosa S, Selig M, Godwin J, Law K, Placidi C. Immunomodulatory function of bone marrow-derived mesenchymal stem cells in experimental autoimmune type 1 diabetes. J Immunol. 2009, 15;183(2):993-1004.

3. Berman DM, Willman MA, Han D, Kleiner G, Kenyon NM, Cabrera O, Karl JA, Wiseman RW, O'Connor DH. Mesenchymal stem cells enhance allogeneic islet engraftment in nonhuman primates. Diabetes. 2010;59(10):2558-68.

4. Malmegrim KC, de Azevedo JT, Arruda LC, et al. Immunological Balance Is Associated with Clinical Outcome after Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Type 1 Diabetes. Frontiers in Immunology, 2017, 8(8):167.

5. Skyler JS, Fonseca VA, Segal KR, et al. Allogeneic Mesenchymal Precursor Cells in Type 2 Diabetes: A Randomized, Placebo-Controlled, Dose-Escalation Safety and Tolerability Pilot Study. Diabetes Care, 2015, 38(9):1742-9.

6. Couri CE, Oliveira MC, Stracieri AB, et al. C-peptide levels and insulin independence following autologous nonmyeloablative hematopoietic stem cell transplantation in newly diagnosed type 1 diabetes mellitus. Jama, 2007, 297(14):1568-1576.

7. Wang ZX, Cao JX, Li D, et al. Clinical efficacy of autologous stem cell transplantation for the treatment of patients with type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis. Cytotherapy, 2015,17:956-968.

來源：生物谷

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