專家論壇

池曉玲， 蕭煥明

廣東省中醫院

據統計，肝炎病毒急性感染以及與肝炎相關的肝癌和肝硬化每年造成約140萬人死亡，其中有47%由HBV導致。我國目前有慢性HBV感染者9300萬人，慢性肝炎患者約2000萬，其中30%將發展至肝硬化甚至肝細胞癌（HCC），嚴重危害人民的健康。肝纖維化是慢性肝炎患者進展至肝硬化、HCC的必經階段。現代醫學已經證實肝纖維化是可逆轉的，中醫藥治療肝纖維化的優勢及療效已得到中西醫學界的證實與認可，在未來病毒性肝炎的治療中將面臨前所未有的機遇與挑戰。

中醫藥防治肝纖維化的機遇

《2016-2021年全球衛生部門病毒性肝炎戰略》提出願景：到2030年，病毒性肝炎感染患者從600萬~1000萬例減少到100萬例以下；到2030年，死亡人數從140萬例減少到50萬例以下，以期達到消除病毒性肝炎的目的。要實現這一偉大願景，除降低新發感染病例外，治療現症感染的病毒性肝炎患者尤爲關鍵。在慢性乙型肝炎方面，疫苗接種及母嬰傳播阻斷已顯著降低了乙型肝炎的發病率，抗HBV藥物的應用使慢性乙型肝炎的治療獲得巨大進步。但有研究證實，長期單一抗病毒治療不能阻止HCC的發生，抗纖維化治療是阻斷慢性乙型肝炎進展至肝硬化、肝癌的重要手段。這一命題的提出，使抗纖維化治療受到前所未有的重視與肯定，也使中醫藥防治肝纖維化的臨牀與基礎研究在病毒性肝炎防治新形勢下獲得良好機遇。

抗肝纖維化治療是慢性病毒性肝炎臨牀治療方案中不可或缺的重要組成部分，也是突顯中醫特色優勢、提高中醫藥防治病毒性肝炎成效的重要內容。《中國病毒性肝炎防治規劃（2017-2020）》肯定了中醫藥在病毒性肝炎防治中的重要作用與地位。提出“要充分發揮中醫藥優勢，進一步完善中醫臨牀診療方案，加強中西醫結合診療工作，提高病毒性肝炎的治療效果。結合中醫藥優勢和健康管理，以慢性病毒性肝炎管理爲重點，探索開展中醫特色健康管理，提升患者治療效果和生活質量。”在這一方針的指導下，充分發揮中醫防治肝纖維化的特色優勢，提高肝纖維化的療效，是實現“控制病毒性肝炎及其相關肝癌、肝硬化死亡上升趨勢，逐步提升患者生存質量，減少社會歧視，減輕因病毒性肝炎導致的疾病負擔”這一中國病毒性肝炎防治工作目標的重要手段。如何提高中醫藥防治肝纖維化的療效、研發更多抗肝纖維化中藥新藥，阻斷慢性乙型肝炎進展至肝硬化、肝癌，則是中醫藥防治肝纖維化研究的挑戰。

中醫藥防治肝纖維化的成就

近年來諸多研究已經證實，肝纖維化是可逆轉的。“十二五”期間，肝纖維化研究取得飛躍式進展，尤紅教授團隊針對肝纖維化的定量病理分析爲肝纖維化診斷提供了更精準的方法。基礎研究方面，近年來主要圍繞中藥複方，尤其是臨牀有效經驗方、經典方治療肝纖維化的作用機制開展研究，例如從細胞自噬、分子通路等闡釋與證實中醫藥防治肝纖維化的作用機制，爲肝纖維化的精準治療與中藥新藥研發提供基礎。臨牀研究方面，經過多個團隊在全國範圍內開展的多中心、大樣本、隨機、雙盲、對照研究證實中醫藥在防治輕症肝纖維化、顯著肝纖維化、肝硬化等均具有良好療效。例如，廣東省中醫院中醫藥防治病毒性肝炎研究團隊運用中醫治未病理念，將治療端口前移，應用安絡化纖丸治療肝鬱脾虛瘀血阻絡型輕症肝纖維化患者（S≤2），療程爲48周，顯示安絡化纖丸治療組肝纖維化病理分期逆轉率37.7%，較對照組提高18.2%（P=0.037）；治療組肝纖維化病理分期進展率17.0%，較對照組降低17.1%（P=0.024）；治療組FibroScan值較對照組明顯降低（5.63±2.33 vs 6.54±3.80，P=0.036）。複方鱉甲軟肝片治療組肝纖維化病理分期逆轉率及進展率分別爲37.0%及14.8%，明顯優於對照組（P值分別爲0.041、0.035），治療組FibroScan值較對照組明顯降低（5.80±2.17 vs 6.26±3.53,P=0.048)。這一研究不僅顯示出中醫藥防治輕症肝纖維化（S≤2）的療效，更體現了中醫藥防治肝纖維化未病先防、早期干預的療效優勢，早期截斷肝纖維化進展，以期達到阻斷肝纖維化、降低肝硬化甚至肝癌發病率的目的。

此外，“十二五”期間臨牀研究的另一大進展是中醫特色慢病管理。將中醫防病治病理念與中醫人文思想融入慢性乙型肝炎慢病管理，在臨牀治療上能促進病情恢復，減少併發症，改善患者的生活質量；在科研上不但有助於建立慢性乙型肝炎長期隨訪隊列，而且能夠增加醫患信任度，提高患者的依從性，降低慢性乙型肝炎臨牀研究的患者失訪率。廣東省中醫院中醫藥防治病毒性肝炎研究團隊努力將慢性肝病從單一的救治模式轉向“預測——預防——治療——康復——保健”一體化防治模式，實現“全方位全生命週期”的慢性肝病診療服務。2007年即開始探索、完善慢性肝病中醫特色慢病管理，將中醫特色優勢與現代慢病管理理念相融合，建立慢性肝病中醫特色慢病管理方案，優化慢性肝病防治結合、管治結合、治養結合的全生命週期診療方案，提高臨牀療效。2012年成立全國首箇中醫特色肝病慢病管理門診，將慢病管理進一步融入到臨牀治療與科研中，提高臨牀療效與科研管理成效。“十二五”期間，應用中醫特色慢病管理，通過中醫特色“話療”消除患者的負面心理因素，爲超過15 000人次患者建立個性化慢病管理方案，使90%以上患者學會系統化自我管理，患者規範用藥率達100%；建立6000餘例的長期隨訪隊列，應用純中醫方案阻斷、逆轉慢性乙型肝炎輕症肝纖維化患者48周脫落率僅7.8%，最大程度提高中醫臨牀科研的質量。

中醫思維指導下中醫藥防治肝纖維化研究

目前中醫防治肝纖維化研究已得到重視與肯定，但是抗肝纖維化治療依然存在很多問題，例如如何控制輕症肝纖維化進展，如何把握中醫藥治療的切入點及應用時機，形成規範的中醫特色慢病管理方案等問題尚待解決。中醫是中華文化的瑰寶，中華文化特有的思維方式決定了中醫的本質與面貌。在中國傳統哲學思想的深刻影響下，在長期的醫療實踐中，中醫學形成了不同於西醫學的思維方式。應用中醫思維理念指導中醫藥防治肝纖維化的臨牀與基礎研究，是提高中醫藥防治肝纖維化療效及臨牀水平，實現成果轉化的發展之路。

中醫思維指導下的中醫藥防治肝纖維化科學研究

慢性乙型肝炎肝纖維化的發生與發展經歷了一個漫長而複雜的過程。抗肝纖維化治療是中醫治療慢性肝病最突出的優勢之一。根據肝纖維化的疾病特點與病程特點，在臨牀上強調將辨證與辨病、微觀與宏觀、局部與整體、治標與治本、扶正與祛邪相結合，制訂個體化的治療方案和評價標準，根據肝纖維化的不同階段、不同層次，如輕症纖維化、顯著纖維化、肝硬化代償期、肝硬化失代償期等，有的放矢地進行治療。充分發揮中醫“未病先防、已病防病、病後防復”的治未病理念優勢，以肝纖維化的不同疾病階段、不同層次的臨牀關鍵問題爲切入點，提出解決問題的辦法，提高臨牀療效，是開展肝纖維化臨牀研究的立足點。

對於輕症肝纖維化，應用中醫藥辨證論治、天人合一的優勢，以中醫未病先防和已病防變的治未病核心理念爲指導思想，將治療端口前移，可以運用純中醫治療輕症肝纖維化，達到阻斷、逆轉輕症肝纖維化的目的。“十二五”期間的研究不但證實安絡化纖丸、複方鱉甲軟肝片治療輕症肝纖維化（S≤2）的療效明顯；而且在全國大型流行病學調查的基礎上，針對輕症肝纖維化的病機特點，運用疏肝健脾和血通絡法治療的前期臨牀研究表明，本法能夠實現53.3%的輕症肝纖維化逆轉，顯示中醫干預肝纖維化治療端口前移的突出優勢。對於顯著肝纖維化，將中醫辨證論治的優勢與現代醫學的優秀成果相結合，揚長避短，開展中西醫結合治療與研究，提高了逆轉肝纖維化進展的療效。筆者所在團隊運用疏肝健脾法基礎上聯合恩替卡韋治療，2次肝穿刺顯示48周顯著肝纖維化逆轉率達到87.5%。對於嚴重肝纖維化即肝硬化，運用中醫已病防變的思想，在抗病毒治療的基礎上，聯合應用中醫辨證治療，能夠較好地逆轉肝硬化、預防肝硬化失代償期、肝癌癌前病變的發生。前期臨牀觀察發現採用疏肝健脾化瘀軟堅散結法，運用肝積散聯合抗病毒治療，對16例肝硬化不典型增生結節［和(或)伴有AFP升高］長達5年的隨訪未發生原發性肝癌，是有效阻斷肝癌癌前病變的嘗試，還需大樣本、隨機對照臨牀研究。

中醫思維指導下的中醫藥防治肝纖維化精準醫學研究

立足國際醫學前沿，追蹤、汲取生命科學和現代醫學中的新觀點、新學說、新手段與新方法，從學科交叉中尋找良好的切入點和創新點，針對肝纖維化臨牀面臨的熱點、疑難、重大問題，充分發揮中西醫學各自優勢，從精準醫學的角度進行肝纖維化的病因、病機探索，尋求相應治則、治法及其經典方藥防治策略，是新形勢下開展肝纖維化中醫研究的新方向。

隨着精準醫學研究的發展，現代醫學研究逐漸從結構研究向功能研究方式轉變，重視基因之間的相互聯繫，與中醫學對疾病的認識日趨接近。慢性乙型肝炎肝纖維化的研究熱點也逐漸向精準醫學發展。根據慢性乙型肝炎肝纖維化的疾病特點，依據多基因致病的關聯特徵，從基因表達譜或表達產物的差異性分析研究肝纖維化不同證候的基因表達調控規律、不同證候表現的基因特徵，即證候——基因表達譜，最終創新肝纖維化的中醫證候學理論，更有利於中西醫交融指導肝纖維化的臨牀實踐，提高臨牀療效。研究發現肝鬱脾虛瘀血阻絡證、氣血虧虛瘀血阻絡證輕症肝纖維化患者的基因表達譜存在差異，並進一步探索肝纖維化證候——基因的差異規律。

從治療學的角度來講，精準治療日益受到重視，而中醫藥通過多環節、多靶點的機制實現阻斷、逆轉肝纖維化已爲中西醫所公認，中西醫交融的精準醫學研究更有利於提高慢性乙型肝炎肝纖維化的療效。近年來，促進肝纖維化發生發展的基因相繼被發現，影響肝纖維化發生發展的信號轉導通路的研究越來越深入，在此基礎上，充分利用中醫藥抗肝纖維化的有效優勢，開展中西醫交融精準醫學研究，將會進一步推動抗肝纖維化治療的進展。例如從細胞、分子、基因機制闡明中醫、中藥治療慢性乙型肝炎肝纖維化的療效機制，能夠豐富和拓展中醫傳統、經典的治療理論。運用蛋白組學、基因組學技術，能夠應用高信息通量篩選抗肝纖維化中藥，加速抗肝纖維化中藥新藥的開發。

中醫思維指導下的肝纖維化中醫特色慢病管理研究

慢性疾病發病率、病死率的逐年增高，給社會造成巨大經濟負擔，慢病管理已成爲全球關注的焦點。《中國病毒性肝炎防治規劃（2017-2020）》明確提出“結合中醫藥優勢和健康管理，以慢性病毒性肝炎管理爲重點，探索開展中醫特色健康管理，提升患者治療效果和生活質量”。開展中醫思維指導下慢性乙型肝炎相關肝纖維化的中醫特色慢病管理研究將成爲新的熱點問題。

慢性乙型肝炎肝纖維化病程長，如何建立長期隨訪隊列、提高患者依從性是國際關注的焦點與難點問題。中醫特色慢病管理包含豐富的中醫健康理念疏導、養生保健、心理疏導、中醫“話療”等內容，正是解決建立慢性乙型肝炎肝纖維化長期隨訪隊列與提高患者依從性的有效辦法，也是臨牀實施“預測——預防——治療——康復——保健”一體化防治模式重要手段。通過成立慢性肝病中醫特色慢病管理門診，將治療方案與慢病管理相結合，提高患者配合度，提高臨牀療效。在科研中，還能夠有效管理和規範患者的隨訪與治療，提高患者依從性，降低失訪率。此外，還可開展中醫慢病管理的隊列研究，評價其對於提高慢性乙型肝炎肝纖維化臨牀療效的作用與意義，更有助於推動與完善中醫特色慢病管理在肝病中的應用。

要實現《中國病毒性肝炎防治規劃（2017-2020）》提出的“控制病毒性肝炎及其相關肝癌、肝硬化死亡上升趨勢，逐漸提高患者生存質量……減輕因病毒性肝炎導致的疾病負擔”這一工作目標，發揮中醫特色優勢有效阻斷、逆轉肝纖維化是關鍵。但目前肝纖維化的治療應用仍然缺乏應有的重視，比如抗肝纖維化治療的意識不足，或者以抗病毒治療替代抗肝纖維化治療；對肝纖維化的治療時機把握不到位，往往發展到肝硬化纔開始抗肝纖維化治療，延誤最佳治療時機；對抗肝纖維化治療患者的管理力度不足等。

“十二五”的研究成果已經爲肝纖維化治療提供證據與參考。未來，進一步發揮中醫防治肝纖維化的環節優勢、階段優勢及全程優勢，根據肝纖維化發生發展的不同時相進行早期干預，或採用純中醫治療和中西醫結合治療，並聯合精準醫學、中醫特色慢病管理等手段開展臨牀與基礎研究，必然能夠提高中醫藥防治肝纖維化的療效，更好地推廣應用中醫藥防治肝纖維化的成果，實現降低因病毒性肝炎導致肝硬化及肝癌發病率的目標。

引證本文：池曉玲, 蕭煥明. 病毒性肝炎防治新形勢下對中醫藥防治肝纖維化的思考[J]. 臨牀肝膽病雜誌, 2018, 34(4): 694-697.

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