癌細胞竟能啓動基因變異，逃避放化療的追殺

來源：奇點網

近幾年，科學家在乳腺癌[1]，肺癌[2]和膠質細胞瘤[3]等實體腫瘤中發現一個奇怪的現象：BCL6基因表達水平升高。

你可能正在尋思，一個基因高表達對癌細胞而言，有什麼可奇怪的。

這個BCL6真不一般，它可是B細胞的守護神。

說起B細胞應該無人不知無人不曉。它是人體免疫系統中重要的“軍工廠”，負責生產抗體精準打擊威脅到人體健康的敵人。

不過對於第一次來犯的敵人，人體內原有的B細胞一般是不能生產精準打擊的抗體的。

爲了生產適配新敵人的抗體，B細胞必須求變，這個求變的過程有個很霸氣的名字——體細胞超突變[4]。從名字你應該就能感受到B細胞體內基因突變有多麼劇烈。

▲ 生產抗體的B細胞　（圖源：V。 ALTHOUNIAN， SCIENCE TRANSLATIONAL MEDICINE）

只有通過這種“核裂變”式的基因突變，人體才能生產出數百萬種不同的新抗體，這些新抗體裏面總有那麼一個可以精準高效打擊新入侵的敵人。

此處，我想我們必須得給B細胞鼓掌。

如你所見，我在描述B細胞的體細胞超突變時，使用了“核裂變”這個詞，那麼這個過程的危險程度就可想而知了。

實際上，這並不難理解。

總體而言，基因突變其實是少利多害的。體細胞超突變的危險性更高，因爲這個過程中還存在基因片段的缺失、插入、重組等，很容出現基因組不穩定，導致B細胞“出師未捷身先死”。

這就好比一個武林高手在閉關修煉一門高深莫測的武功，很可能在修煉的過程中全身經脈盡斷，一命嗚呼。

所以，很多高手閉關修煉的時候，都會找一個高手在一旁陪伴，一旦出現異樣，好有人及時出手相救。

BCL6就是B細胞“修煉”體細胞超突變過程中的守護神。

有BCL6在，B細胞就可以耐受快速增殖過程中的體細胞突變，氧化應激等不利因素[5-7]，而免於一命嗚呼。

不過如果BCL6過於熱情也不是好事兒，如果B細胞在體細胞超突變過程中，出現重大問題，“走火入魔”癌變了，BCL6還護着B細胞的話，最終就會發展成瀰漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）[8]。

在DLBCL中，由於染色體易位或其他增強表達或功能的突變存在，BCL6常常被組成型表達[2]。因此，BCL6一直被認爲是淋巴瘤特異性致癌基因。

其他組織的細胞沒有B細胞這種高危行爲，因此在進化的過程中，這套保護機制一般只在B細胞中執行。

▲ 瀰漫性大B細胞淋巴瘤（圖源：imagebank.hematology.org）

近日，來自康奈爾大學醫學院的Leandro Cerchietti和Ari M。 Melnick團隊證實，實體腫瘤從B細胞那裏，把BCL6守護通路“偷學”去了。這些實體腫瘤的癌細胞讓BCL6高表達，幫助它們克服化療，放射或其他癌症治療引起的DNA損傷帶來的死亡危機[9]，進而對上述治療產生耐藥性。

奇點糕不得不違心地誇癌細胞一句，“它們實在是太聰明瞭，竟然能把BCL6用的恰到好處”。

該研究還表明，只要特異性阻斷BCL6，癌細胞的小算盤就失效了，本來耐藥的癌細胞立馬被相關藥物秒殺。

放療和化療是治療癌症的三駕馬車之二，豈能讓癌細胞放肆。

▲ Leandro Cerchietti（圖源：weill.cornell.edu）

Cerchietti等在實體瘤中證實這個現象，基於一個合理的假設。

深入分析瀰漫性大B細胞淋巴瘤與BCL6的關係之後，他們發現BCL6發揮作用與細胞內的應激反應關係密切，因此他們推測BCL6表達可能在某種程度上與實體瘤中的應激反應相關。

這時研究人員想到了熱休克因子1（HSF1）。HSF1是應激反應的主要調節因子，它控制許多應激蛋白的表達[10]。HSF1暴露於各種應激源後有助於維持體內平衡，所以它與細胞適應惡性表型有關[11]。在幾種腫瘤類型中已發現HSF1表達增加，並且HSF1耗竭會導致細胞活力降低，以及對化學藥物更加敏感[12，13]。

總之，上述種種，讓研究人員猜測，實體瘤對放化療的耐受，可能是HSF1感受應激條件，然後調節BCL6高表達實現的。