PRRSV调戏抗原递呈分子的那些行径--猪病小兰的时空之旅「18」
TIP：- 细胞免疫是机体抗击病原的重要手段
- 调控宿主抗原递呈可以抑制免疫激活与免疫反应
- PRRSV的nsp1α可经泛素化途径降解，同时通过nsp4下调(β2M) 的基因表达
【细胞免疫抗病毒作用途径】
宿主的免疫系统是宿主抵抗外来病原微生物入侵的重要环节，所以经常把它比作机体的御林军，负责安保工作。
其主要职责是“日常巡逻—>发现坏人—>将坏人的相貌特征分解记录—>绘制坏人的画像—>张贴于城门之上—>回去叫打手—>打手见坏人就打或是放狗咬坏人”。
对应的免疫步骤其实是，巨噬细胞（macrophage）和树突状细胞（DC）等抗原递呈细胞的四处游走巡逻，发现异体抗原后的吞噬加工，或是被感染后内源表达，将内外源性抗原处理后氨基酸短肽段与MHC分子结合，递呈到抗原递呈细胞表面，激活T细胞，T细胞可是御林军里有名的暴脾气，其中细胞毒性T细胞（CD8+）的（CTL）感觉更像东厂教头，心狠手毒，见到病原感染的细胞（细胞表面被MHC I分子和抗原肽段形成的复合物贴了标签）就使出万箭穿心，裂解感染细胞，让病原一同被消灭，不留活口。
同时抗原信号还传到了另一类辅助性T细胞（Th细胞），他们好比西厂公公，虽未必亲自出手，提着刀枪直接上，但他们懂得传圣旨，送毒药（肿瘤坏死因子等），派打手（调控CTL），甚至统帅御林军。
Th1 或Th2细胞分别负责指挥CTL细胞去杀敌（Th1）以及诱导B细胞的活化变成浆细胞产生特异性的抗体，放出抗体去围剿病原，好比放出恶犬（放狗---莫氏通俗理论*），可以围住抗原（形成复合体，利于抗原清除），或看好府门，不让坏人进入（抗体封闭作用，阻碍感染）。
还有一类Th细胞排行17，能够促进免疫系统杀菌，抗继发感染作用。御林军放出去，打的府上鸡飞狗跳，也不是一个长远之计，所以也需要有人去制止太过激的行为，见好就收，召回御林军，这类细胞就是调节性T细胞（Treg），但也有病毒能够假传圣旨，让Treg激活，战斗还没怎么打就把部队召回去，这也是病毒免疫抑制的一大套路。
【抗原递呈细胞加工递呈抗原】
说了T细胞的那么多反应，但关键还是要巡逻的首先发现坏人（病原体）发出警报，才能调动部队。巨噬细胞和树突状细胞DC就是机体内的巡逻队，当异体抗原在胞内被降解加工后形成短的肽段，与MHC分子结合被递呈到细胞表面（相当于给放出警报，同时标明哪里有坏人，指导御林军来精确打击）。
【病毒拮抗APC抗原递呈】
经过多年进化病原体也获得多种逃避或抑制该过程的能力。比如腺病毒的糖蛋白E19以及牛痘病毒的CPXV203蛋白能够拽住内质网中新合成的MHCⅠ类分子不让其往高尔基体转运。带状疱疹病毒（VZV）能够将MHCⅠ类分子滞留于高尔基体中，不让其到达细胞表面；HCMV的US2和US11诱导新合成的MHCⅠ类分子的重链（HC）进入细胞质内被蛋白酶体降解掉。相对于上述结合MHCⅠ类分子HC的病毒蛋白，鼠巨细胞病毒（Murinecytomegalovirus, MCMV）的m06（gp48）蛋白能够结合载有抗原肽的MHCⅠ类分子，并且使这些分子离开内质网，进入高尔基体后直接进入溶酶体被降解。此外，人疱疹病毒7型（Humanherpes virus 7，HHV-7）的UL21蛋白能够与刚折叠的没有结合抗原肽的MHCⅠ类分子相互作用，将MHC Ⅰ类分子转运至溶酶体中，使之被降解。总之就是在MHC合成转运过程中要设置重重障碍让其不能递呈。从而可以有效地逃避CTL的识别和清除。
前面的推文已经介绍过，PRRSV最大恶习就是感染肺泡巨噬细胞（PAM），等同于转打胸前有个“巡”字的巡逻兵。感染可导致肺泡巨噬细胞的免疫功能下降，如肺泡巨噬细胞数量下降和存活率降低，细胞形态改变，杀菌活性和吞噬功能下降，分泌细胞因子的功能异常等。更狠的是直接杀人灭口碎尸潜逃，破坏了PAM整个细胞结构，导致破碎，但是这样过于猛烈的行为，也会导致行迹暴露，PAM放出大量细胞因子，拉响警报，激活免疫系统。
遇到PRRSV前无忧无虑的PAM :)
被PRRSV糟蹋后的PAM ：(
所以病毒除了直接损伤PAM之外，还会有些暗渡成仓的行径，比如精确打击PAM细胞的抗原递呈系统，不让PAM报警，就好像电影里那样从背后跳出来，蒙住嘴巴，不动声色地拖进小巷子里。
Boss Yang的研究生杜吉革同学对这个过程做了系统探索，结果发现PRRSV的确有套路，其感染后可以降低PAM表面MHC I类分子的表达水平。（如下图所示）
其中内化的作用没有变化，但是外排的分子减少。
说明MHC I产生或者运输的过程出了问题。进一步研究发现PRRSV感染可以通过给构成MHC I类分子的重链HC和β微球蛋白贴上泛素标签，让机体错以为这是该回收的没用蛋白，直接扔垃圾桶里（蛋白酶体）降解了再利用。
PRRSV的 Nsp1α能与SLA I类分子相互作用并且能诱导其通过泛素-蛋白酶体途径降解（Nsp1α功能区完整性以及N端锌指结构域的正确构象是发挥功能所必须的）。同时上海兽医研究所马志永老师团队还进一步发现PRRSV nsp4 也可下调MHC I构成分子β2-microglobulin (β2M) 的基因表达。PRRSV可谓是双管齐下，一边从源头上降低递呈分子的表达量，一边把合成好的的分子贴上泛素标签，让宿主误以为是误用蛋白自己降解了真是把宿主玩的一愣一愣滴。
以上两部分关于PRRSV抑制MHC 1 （SLA-1）抗原递呈的工作都是在973项目支持下完成并发表于JVI上。
其实后面还可以聊聊 PRRSV如何对Th17和Treg两位“西厂公公”下手的。
~本期完~
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