PRRSV調戲抗原遞呈分子的那些行徑--豬病小蘭的時空之旅「18」
TIP：- 細胞免疫是機體抗擊病原的重要手段
- 調控宿主抗原遞呈可以抑制免疫激活與免疫反應
- PRRSV的nsp1α可經泛素化途徑降解，同時通過nsp4下調(β2M) 的基因表達
【細胞免疫抗病毒作用途徑】
宿主的免疫系統是宿主抵抗外來病原微生物入侵的重要環節，所以經常把它比作機體的御林軍，負責安保工作。
其主要職責是“日常巡邏—>發現壞人—>將壞人的相貌特徵分解記錄—>繪製壞人的畫像—>張貼於城門之上—>回去叫打手—>打手見壞人就打或是放狗咬壞人”。
對應的免疫步驟其實是，巨噬細胞（macrophage）和樹突狀細胞（DC）等抗原遞呈細胞的四處遊走巡邏，發現異體抗原後的吞噬加工，或是被感染後內源表達，將內外源性抗原處理後氨基酸短肽段與MHC分子結合，遞呈到抗原遞呈細胞表面，激活T細胞，T細胞可是御林軍裏有名的暴脾氣，其中細胞毒性T細胞（CD8+）的（CTL）感覺更像東廠教頭，心狠手毒，見到病原感染的細胞（細胞表面被MHC I分子和抗原肽段形成的複合物貼了標籤）就使出萬箭穿心，裂解感染細胞，讓病原一同被消滅，不留活口。
同時抗原信號還傳到了另一類輔助性T細胞（Th細胞），他們好比西廠公公，雖未必親自出手，提着刀槍直接上，但他們懂得傳聖旨，送毒藥（腫瘤壞死因子等），派打手（調控CTL），甚至統帥御林軍。
Th1 或Th2細胞分別負責指揮CTL細胞去殺敵（Th1）以及誘導B細胞的活化變成漿細胞產生特異性的抗體，放出抗體去圍剿病原，好比放出惡犬（放狗---莫氏通俗理論*），可以圍住抗原（形成複合體，利於抗原清除），或看好府門，不讓壞人進入（抗體封閉作用，阻礙感染）。
還有一類Th細胞排行17，能夠促進免疫系統殺菌，抗繼發感染作用。御林軍放出去，打的府上雞飛狗跳，也不是一個長遠之計，所以也需要有人去制止太過激的行爲，見好就收，召回御林軍，這類細胞就是調節性T細胞（Treg），但也有病毒能夠假傳聖旨，讓Treg激活，戰鬥還沒怎麼打就把部隊召回去，這也是病毒免疫抑制的一大套路。
【抗原遞呈細胞加工遞呈抗原】
說了T細胞的那麼多反應，但關鍵還是要巡邏的首先發現壞人（病原體）發出警報，才能調動部隊。巨噬細胞和樹突狀細胞DC就是機體內的巡邏隊，當異體抗原在胞內被降解加工後形成短的肽段，與MHC分子結合被遞呈到細胞表面（相當於給放出警報，同時標明哪裏有壞人，指導御林軍來精確打擊）。
【病毒拮抗APC抗原遞呈】
經過多年進化病原體也獲得多種逃避或抑制該過程的能力。比如腺病毒的糖蛋白E19以及牛痘病毒的CPXV203蛋白能夠拽住內質網中新合成的MHCⅠ類分子不讓其往高爾基體轉運。帶狀皰疹病毒（VZV）能夠將MHCⅠ類分子滯留於高爾基體中，不讓其到達細胞表面；HCMV的US2和US11誘導新合成的MHCⅠ類分子的重鏈（HC）進入細胞質內被蛋白酶體降解掉。相對於上述結合MHCⅠ類分子HC的病毒蛋白，鼠鉅細胞病毒（Murinecytomegalovirus, MCMV）的m06（gp48）蛋白能夠結合載有抗原肽的MHCⅠ類分子，並且使這些分子離開內質網，進入高爾基體後直接進入溶酶體被降解。此外，人皰疹病毒7型（Humanherpes virus 7，HHV-7）的UL21蛋白能夠與剛摺疊的沒有結合抗原肽的MHCⅠ類分子相互作用，將MHC Ⅰ類分子轉運至溶酶體中，使之被降解。總之就是在MHC合成轉運過程中要設置重重障礙讓其不能遞呈。從而可以有效地逃避CTL的識別和清除。
前面的推文已經介紹過，PRRSV最大惡習就是感染肺泡巨噬細胞（PAM），等同於轉打胸前有個“巡”字的巡邏兵。感染可導致肺泡巨噬細胞的免疫功能下降，如肺泡巨噬細胞數量下降和存活率降低，細胞形態改變，殺菌活性和吞噬功能下降，分泌細胞因子的功能異常等。更狠的是直接殺人滅口碎屍潛逃，破壞了PAM整個細胞結構，導致破碎，但是這樣過於猛烈的行爲，也會導致行跡暴露，PAM放出大量細胞因子，拉響警報，激活免疫系統。
遇到PRRSV前無憂無慮的PAM :)
被PRRSV糟蹋後的PAM ：(
所以病毒除了直接損傷PAM之外，還會有些暗渡成倉的行徑，比如精確打擊PAM細胞的抗原遞呈系統，不讓PAM報警，就好像電影裏那樣從背後跳出來，矇住嘴巴，不動聲色地拖進小巷子裏。
Boss Yang的研究生杜吉革同學對這個過程做了系統探索，結果發現PRRSV的確有套路，其感染後可以降低PAM表面MHC I類分子的表達水平。（如下圖所示）
其中內化的作用沒有變化，但是外排的分子減少。
說明MHC I產生或者運輸的過程出了問題。進一步研究發現PRRSV感染可以通過給構成MHC I類分子的重鏈HC和β微球蛋白貼上泛素標籤，讓機體錯以爲這是該回收的沒用蛋白，直接扔垃圾桶裏（蛋白酶體）降解了再利用。
PRRSV的 Nsp1α能與SLA I類分子相互作用並且能誘導其通過泛素-蛋白酶體途徑降解（Nsp1α功能區完整性以及N端鋅指結構域的正確構象是發揮功能所必須的）。同時上海獸醫研究所馬志永老師團隊還進一步發現PRRSV nsp4 也可下調MHC I構成分子β2-microglobulin (β2M) 的基因表達。PRRSV可謂是雙管齊下，一邊從源頭上降低遞呈分子的表達量，一邊把合成好的的分子貼上泛素標籤，讓宿主誤以爲是誤用蛋白自己降解了真是把宿主玩的一愣一愣滴。
以上兩部分關於PRRSV抑制MHC 1 （SLA-1）抗原遞呈的工作都是在973項目支持下完成並發表於JVI上。
其實後面還可以聊聊 PRRSV如何對Th17和Treg兩位“西廠公公”下手的。
~本期完~
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中國農業大學動物醫學院
