重磅消息！ Poziotinib可使肺癌外显子20突变人群受益

亚洲人群中，大约50％的非小细胞肺癌具有激活的EGFR突变。对于大多数具有“经典”致敏突变的肿瘤患者（包括外显子19缺失和外显子21编码突变p.L858R），使用吉非替尼和厄洛替尼等靶向治疗药物提供了显著的临床益处；与仅接受化疗相比，大约70%接受靶向治疗的患者，能够提高无进展生存期和生活质量。

然而，除去“经典”的外显子19和21突变，约10-12％的EGFR突变NSCLC患者还存在外显子20突变。这类患者通常对于传统的EGFR TKIs疗效不佳，对于厄洛替尼，吉非替尼或阿法替尼的一线治疗的有效率约为3-8％。

此外，NSCLC中HER2突变的90％为外显子20突变，大约3％的NSCLC患者携带HER2突变。

总体来说，虽然NSCLC患者存在EGFR和HER2外显子20突变的总体比例较小，但由于中国肺癌发病人数较多，所以这部分患者不容忽视。针对这些患者，目前的靶向TKIs疗效有限，因此迫切需要新的治疗方法。

2018年4月23日发表在《Nature Medicine》上的文章“Mechanisms and clinical activity of an EGFR and HER2 exon 20–selective kinase inhibitor in non–small cell lung cancer”使用计算机模拟，体外和体内测试模拟外显子20突变诱导的结构改变并确定有效的抑制剂。

为什么外显子20突变对EGFR TKIs耐药？

简单来说，EGFR和HER2的外显子20突变使得药物结合口袋发生了空间位阻，药物无法“跑”进去与它结合，发挥作用。

Poziotinib是最常见的EGFR和HER2

外显子20突变体的有效抑制剂

1.Poziotinib具有可以克服由外显子20突变诱导的药物结合口袋变化的结构特征。在EGFR和HER2外显子20突变体的位阻药物结合口袋中具有竞争优势。

2.EGFR外显子20突变

一项关于Poziotinib在EGFR外显子20突变NSCLC患者的临床活性的2期研究。起始剂量为每日口服16mg，大部分（55％）患者接受了剂量减少。其中两种最常见的不良反应是已知的EGFR抑制剂相关毒性：皮疹和腹泻。前11位接受poziotinib治疗的患者的有效率为64％（7/11）。值得注意的是，有两位既往接受过EGFR TKIs治疗的患者在接受Poziotinib治疗8周后，目标病灶分别减少了50%和32%。