抗癌管家提示：AZD9291耐药后的选择之一：Palbociclib (PD-0332991)

Palbociclib (PD-0332991)是一种高度选择性的CDK4/6抑制剂，IC50为11 nM/16 nM，对CDK1/2/5， EGFR， FGFR， PDGFR， InsR等没有抑制活性。PD 0332991对CDK4/6具有绝对选择性，对其他CDKs几乎没有抑制活性。

PD 0332991作用于MDA-MB-435乳腺癌细胞，有效降低Rb在Ser780 和 Ser795位点磷酸化，IC50分别为66 nM和63 nM。欢迎大家搜索 抗癌管家，加入抗癌管家互助群和大家多交流。PD 0332991通过抑制细胞进入S期，有效抑制细胞生长，抑制 DNA复制。PD 0332991抑制胸苷渗透进Rb阳性人类乳腺癌(如MDA-MB-435, MCF-7), 结肠癌 (H1299), 和肺癌(Colo-205) 及白血病(CRRF-CEM和K562)的DNA中，IC50值为0.04-0.17 μM。

PD 0332991显著增强MDA-MB-453在G1期的百分比。PD 0332991作用于CD138 原发性骨髓瘤细胞，初级非转化的B细胞，MM1.S和CAG HMCLs细胞系，抑制Rb磷酸化，IC50分别为

辉瑞对于该试验药物做出这种考虑，主要是基于上个月公布的一项中期研究结果，研究结果显示，该药物可以大幅延长患者的无进展生存期。

Palbociclib (PD0332991) Isethionate是一种高度选择性的CDK4/6抑制剂

辉瑞今天宣布其CDK4/6抑制剂palbociclib作为一线药物治疗ER阳性、HER2阴性乳腺癌这个适应症获FDA优先审批权，准备以二期临床数据申请上市。Palbociclib已获得FDA突破性药物地位，这样其上市路上几乎没有什么路障。Palbociclib的年峰值销售预计在30-60亿美元。

辉瑞近些年鲜有重要产品上市，亟需象palbociclib 这样的重磅药物。

在一个叫做PALOMA-1的二期实验中，palbociclib和来曲唑联合用药和后者的单独用药相比，用于治疗ER阳性、HER2阴性，局部晚期或转移性乳腺癌患者，中位无进展生存期从单独用药的7.5个月延长至26.1个月，欢迎大家搜索 抗癌管家，加入抗癌管家互助群和大家多交流。但中期分析显示总生存率并未改善。2013年2月，辉瑞开展了一个共有450人、叫做PALOMA-2的三期临床实验。 2013年9月，辉瑞又开始了一个有417人参与的叫做PALOMA-3三期临床实验，评价Palbociclib和氟维司群（fulvestrant）联合用药相比后者单独用药的疗效和安全性。这两个实验得2、3年后才能结束。

CDK4/6是细胞分裂周期的重要调节蛋白，诱发细胞从G1到S阶段的转化。抑制这两个酶应该阻断细胞的继续分裂，但实际上CDK4/6不仅能叫停细胞分裂，甚至可以杀死已有的癌细胞，临床上已经观测到淋巴癌、肺癌、欢迎大家搜索 抗癌管家，加入抗癌管家互助群和大家多交流。和乳腺癌病人使用CDK4/6抑制剂后肿瘤缩小。这是立项当初没有预测到的附加治疗价值。礼来和诺华的同类药物预计在2016-2017年左右有望上市。CDK4/6抑制剂除了乳腺癌至少还在5种其它肿瘤的临床实验中，其中黑色素瘤和肺癌已有一些积极的结果。

象Palbociclib这样广谱的抗癌药按理说应该得到最快的开发，但Palbociclib开发过程十分曲折，反映了现在创新药物研发过程中的种种不确定因素对一个项目的影响。

Palbociclib最早由Park-Davis的科学家于2001年合成，但当时已有一些CDK抑制剂上了临床。遗憾的是这些早期CDK抑制剂选择性不好，所以毒性很大，有的不能达到治疗剂量。Palbociclib选择性很好，但由于其它所谓CDK4/6抑制剂在临床的不良记录令Park-Davis对此产品没有太大兴趣。正赶上那时辉瑞收购了Park-Davis，但辉瑞的主要兴趣是力普陀，对Palbociclib根本没太关注。2002年辉瑞有收购了Phamacia，这回竞争临床开发资源的产品更多了

PD-0332991,4/6抑制剂，临床用量125毫克每天，50毫克有人启用，要加内分泌药，依西美坦或来曲唑，吃三周停一周，28天一个周期。副作用：白血球下降，血小板下降，副作用有有点接近化疗药。抗癌管家是专门帮助广大癌症患者和家属提供前沿抗癌资讯的互助平台，现已开通家属及患者交流群，欢迎大家搜索抗癌管家，加入抗癌管家互助群和大家多交流。祝愿每个患者和家属都健康平安。抗癌管家-你身边的抗癌专家。