抗癌管家提示：AZD9291耐藥後的選擇之一：Palbociclib (PD-0332991)

Palbociclib (PD-0332991)是一種高度選擇性的CDK4/6抑制劑，IC50爲11 nM/16 nM，對CDK1/2/5， EGFR， FGFR， PDGFR， InsR等沒有抑制活性。PD 0332991對CDK4/6具有絕對選擇性，對其他CDKs幾乎沒有抑制活性。

PD 0332991作用於MDA-MB-435乳腺癌細胞，有效降低Rb在Ser780 和 Ser795位點磷酸化，IC50分別爲66 nM和63 nM。歡迎大家搜索 抗癌管家，加入抗癌管家互助羣和大家多交流。PD 0332991通過抑制細胞進入S期，有效抑制細胞生長，抑制 DNA複製。PD 0332991抑制胸苷滲透進Rb陽性人類乳腺癌(如MDA-MB-435, MCF-7), 結腸癌 (H1299), 和肺癌(Colo-205) 及白血病(CRRF-CEM和K562)的DNA中，IC50值爲0.04-0.17 μM。

PD 0332991顯著增強MDA-MB-453在G1期的百分比。PD 0332991作用於CD138 原發性骨髓瘤細胞，初級非轉化的B細胞，MM1.S和CAG HMCLs細胞系，抑制Rb磷酸化，IC50分別爲

輝瑞對於該試驗藥物做出這種考慮，主要是基於上個月公佈的一項中期研究結果，研究結果顯示，該藥物可以大幅延長患者的無進展生存期。

Palbociclib (PD0332991) Isethionate是一種高度選擇性的CDK4/6抑制劑

輝瑞今天宣佈其CDK4/6抑制劑palbociclib作爲一線藥物治療ER陽性、HER2陰性乳腺癌這個適應症獲FDA優先審批權，準備以二期臨牀數據申請上市。Palbociclib已獲得FDA突破性藥物地位，這樣其上市路上幾乎沒有什麼路障。Palbociclib的年峯值銷售預計在30-60億美元。

輝瑞近些年鮮有重要產品上市，亟需象palbociclib 這樣的重磅藥物。

在一個叫做PALOMA-1的二期實驗中，palbociclib和來曲唑聯合用藥和後者的單獨用藥相比，用於治療ER陽性、HER2陰性，局部晚期或轉移性乳腺癌患者，中位無進展生存期從單獨用藥的7.5個月延長至26.1個月，歡迎大家搜索 抗癌管家，加入抗癌管家互助羣和大家多交流。但中期分析顯示總生存率並未改善。2013年2月，輝瑞開展了一個共有450人、叫做PALOMA-2的三期臨牀實驗。 2013年9月，輝瑞又開始了一個有417人蔘與的叫做PALOMA-3三期臨牀實驗，評價Palbociclib和氟維司羣（fulvestrant）聯合用藥相比後者單獨用藥的療效和安全性。這兩個實驗得2、3年後才能結束。

CDK4/6是細胞分裂週期的重要調節蛋白，誘發細胞從G1到S階段的轉化。抑制這兩個酶應該阻斷細胞的繼續分裂，但實際上CDK4/6不僅能叫停細胞分裂，甚至可以殺死已有的癌細胞，臨牀上已經觀測到淋巴癌、肺癌、歡迎大家搜索 抗癌管家，加入抗癌管家互助羣和大家多交流。和乳腺癌病人使用CDK4/6抑制劑後腫瘤縮小。這是立項當初沒有預測到的附加治療價值。禮來和諾華的同類藥物預計在2016-2017年左右有望上市。CDK4/6抑制劑除了乳腺癌至少還在5種其它腫瘤的臨牀實驗中，其中黑色素瘤和肺癌已有一些積極的結果。

象Palbociclib這樣廣譜的抗癌藥按理說應該得到最快的開發，但Palbociclib開發過程十分曲折，反映了現在創新藥物研發過程中的種種不確定因素對一個項目的影響。

Palbociclib最早由Park-Davis的科學家於2001年合成，但當時已有一些CDK抑制劑上了臨牀。遺憾的是這些早期CDK抑制劑選擇性不好，所以毒性很大，有的不能達到治療劑量。Palbociclib選擇性很好，但由於其它所謂CDK4/6抑制劑在臨牀的不良記錄令Park-Davis對此產品沒有太大興趣。正趕上那時輝瑞收購了Park-Davis，但輝瑞的主要興趣是力普陀，對Palbociclib根本沒太關注。2002年輝瑞有收購了Phamacia，這回競爭臨牀開發資源的產品更多了

PD-0332991,4/6抑制劑，臨牀用量125毫克每天，50毫克有人啓用，要加內分泌藥，依西美坦或來曲唑，喫三週停一週，28天一個週期。副作用：白血球下降，血小板下降，副作用有有點接近化療藥。抗癌管家是專門幫助廣大癌症患者和家屬提供前沿抗癌資訊的互助平臺，現已開通家屬及患者交流羣，歡迎大家搜索抗癌管家，加入抗癌管家互助羣和大家多交流。祝願每個患者和家屬都健康平安。抗癌管家-你身邊的抗癌專家。