投入與回報不成正比，衆多抗生素企業倒閉或裁撤

從2000年到2017年獲批的16種抗生素中，只有5種年銷售額超過1億美元。

記者|金淼

抗生素耐藥問題現在已成爲一個全球危機。

根據美國應對治理問題設立特別小組今年4月提交給聯合國祕書長的報告顯示，全球每年至少有70萬人死於耐藥性疾病，其中23萬人死於耐多藥結核病。如果不採取行動，到2050年，最糟糕的結果是全球每年可能會有1000萬人死於耐藥性疾病。

自青黴素發明以來，人類和細菌的戰役永不停歇。上一代的抗生素出現耐藥性，下一代抗生素頂上來，甚至可以說，濫用抗生素所帶來的耐藥性在不斷督促人們生產新的抗生素，以應對隨之而來的新問題。

世界衛生組織駐華代表處代表施賀德博士曾寫到，除非立即採取行動，否則全球將走向後抗生素時代，普通的感冒也能置人於死地。

按常理來說，抗生素被濫用導致了公共問題，研發抗生素的藥企，應該如研發腫瘤藥物的藥企一樣，每當有新藥上市，它都可能是市場上的一顆新星。如果幸運，他們可能像PD-1一樣，面對着腫瘤這類公共衛生問題帶來的龐大市場，在治療疾病的同時，還能順手成爲一代藥王。

但是，事情卻遠非如此，藥企卻擔心這個燙手的芋頭。

稍有留心醫藥行業新聞就會發現，最近有關抗生素的新聞是成功研發對抗耐藥性超級細菌的抗生素公司Achaogen破產了。全球醫藥巨頭，諾華、阿斯利康、賽諾菲也都放棄了抗生素和抗病毒藥物的研究。

此前GSK抗生素研發部門主管佩恩曾表示：“現有商業模式的投資回報與所付出的努力並不相稱。”

但是當你掃過國內的抗生素使用市場，就會對此心存疑慮。

在博鰲亞洲論壇·全球健康論壇大會上，北京大學公共衛生學院全球衛生系主任鄭志傑分享了一組數據，“我們每年生產了16萬噸的抗生素，一半是人用，一半是獸用，中國是第一大生產國，而由於人口衆多，中國也是第一大消費國。” 

上面是整體抗生素市場的情況，人用藥物市場的情況是2017重點城市公立醫院TOP50藥物中，抗感染藥物佔據首位，用藥金額達89.08億元。而這只是一部分醫院的數據，在抗生素濫用問題最爲嚴重的基層市場上，這個數字還不算什麼。雖然“限抗令”來了，但看起來抗感染藥物的市場仍然堅挺，在龐大的市場面前，爲何藥企紛紛跑路？

從種類來看，在2017年國內使用的抗感染藥物中排在前列的有恩替卡韋、美羅培南、伏立康唑等。以美羅培南爲例，培南類抗生素問世時間爲上世紀80年代；再看同樣排在前列，更爲大衆所熟知的頭孢類抗生素，第一個頭孢菌素是上世紀60年代上市的，臨牀上多在青黴素耐藥的情況下使用；而青黴素類作爲最早的抗生素，問世時間還要再往前一點，1928年弗萊明發現了青黴素菌，治癒了梅毒和淋病。

這就是問題所在，目前常用的抗生素上市時間較長，新的抗生素被髮明乃至上市時，並不會立即使用，市場的反饋和研發投入遠不成正比。英國的一項數據顯示，從2000年到2017年獲批的16種抗生素中，只有5種年銷售額超過1億美元。

全球健康藥物研發中心主任、清華大學藥學院院長丁勝，形容新的抗生素像是一把被束之高閣的鑰匙，在已有抗生素能夠解決問題的情況下，它不會輕易的被使用。

“針對耐藥性疾病，即便開發出新藥，也往往必須等到有耐藥性的病原體爆發才能將新藥投入市場，高昂的研發成本和較低的經濟效益導致許多藥廠缺少動力投入。”對藥企而言，在抗生素藥物研發中面臨着大量的風險和投入，無法直接變現，“這是沒有商業激勵的，所以一些藥廠不斷縮減這方面的投入，或者裁撤整個部門。”

在各種耐藥菌中，耐藥結核似乎是最爲典型的案例之一。世界衛生組織在2017年的全球結核病報告中，提到結核病主要發生在生活貧困的人羣、邊緣化的社區和羣體以及其他弱勢羣體中。而正是由於此，結核病也被稱爲“窮人的疾病”。近年來，世界範圍內結核耐藥情況愈發嚴重，中國是耐藥結核最嚴重的國家之一，相較於普通結核耐藥結核，耐藥結核患者負擔更重，大約需要20-30萬。

雖然世界衛生組織的數據估計，2017年全球範圍內應該有1000萬結核患者，結核病發病率爲133/10萬。但是在加拿大、澳大利亞等國，結核病的發病率早已低於10/10萬人。

和抗生素問題不同的是，結核病、耐藥結核在發展中國家是擁有廣闊市場的，但是對於藥企來說，這羣支付能力不強的患者似乎還不足以支持他們研發新藥。“不是妖魔化藥企，藥企畢竟是營利企業，沒有商業利益，藥企也沒有辦法繼續投入研發到其他藥物。”丁勝博士說。

“激勵藥廠去研發抗生素，大家都討論過很多次了，世界經濟論壇、博鰲論壇，各個國家衛生部門都在呼籲，也有政府主導的激勵措施，比如說針對同一家企業的其他藥品優先審批等，但還是不能阻止藥企（退出抗生素研發），大家一直在探討什麼樣的機制，能夠去解決這個公共衛生問題。”

“大藥廠不看重發展中國家結核病這種不賺錢的病種，他們看中的是發展中國家的腫瘤、糖尿病市場。我也在想，是不是由於藥企不願意研發，在抗生素和抗結核藥物這種經濟效益不高或者窮人的疾病上，才需要政府、慈善不求經濟效益的投入？比如像Wellcome Trust這種不求回報給錢到一些公司，這個過程是不是必須由政府或者基金主導？”界面新聞在採訪全球健康藥物研發中心首席運營官陸漫春博士時，問題又被拋了回來。

事實上，這個問題在世界範圍內，都還無解，也並未有哪一種模式被證明行之有效，只不過政府和慈善基金的介入，能讓企業不那麼窘迫。《商業週刊》曾經報道，那家研發了新型抗生素倒掉的公司Achaogen，曾從政府機構和慈善團體中獲得2.5億美元的捐贈用於研發。陸漫春博士提到的英國的生物醫藥研發慈善基金會Wellcome Trust此前曾經出資支持印度一家制藥公司，進行耐多藥結核藥物的研發。

在國內，全球健康藥物研發中心（GHDDI），也在探索一種可被複制的中國模式，來解決新藥研發帶來的挑戰。GHDDI選擇結核病、瘧疾、寄生蟲感染這類研發經濟回報較低，但是對公共衛生會產生重大影響的疾病進行藥物研發。

“藥廠不願意做這個事情，但這個事情還必須有人去做。我們想，能不能由像我們這樣的非營利的機構來主導研發，政府和基金會給予一定的支持，當疾病爆發的時候，我們有藥可用。從我們目前的情況來看，這是一個可執行的機制，我們也希望這個模式成功後，能被複制。”丁勝博士說。

高興的是，GHDDI最近已經和Scripps Research合作發現了能有效治療絲蟲病感染的抗沃爾巴克氏菌全新化合物，或能成爲治療絲蟲病感染的臨牀候選藥物。GHDDI的模式仍然在探索。

悲觀的是，研發新藥會越來越難，藥物並不是無窮盡的，在化藥、生物藥研發井噴後，我們已經離那個天花板越來越近了。而在這種情況下，研發的速度想要追上耐藥的速度，也會越來越難。

抗生素不是無窮盡的，更何況，抗生素研發還這麼慘。

（本文來自於界面）