编译：肿瘤资讯编辑部

来源：肿瘤资讯

恶性间皮瘤（MM）是一类侵袭性较强的疾病，预后较差。各地区发病率差异较大，与石棉的暴露显著相关。然而，研究发现，仅一部分患者有明显的石棉暴露史，其余患者无特殊暴露史，这就提示潜在的遗传易感性介导MM的发病。近期，发布在JCO杂志的一项研究，对MM患者进行遗传易感性基因的胚系突变检测，评估MM中遗传易感性基因胚系突变的发生率。

背景

MM是一类侵袭性较强的疾病，预后较差。MM常见的部位为胸膜（MPM，80-95%）、腹膜（MPeM，5%-20%）、罕见于心包膜和睾丸鞘膜。全球范围内，MM的病死率为9.9/百万，各地区差异较大，与石棉的暴露相关。MPM和MPeM均与既往的石棉暴露史显著相关。严重的职业暴露或长时间、低水平的环境暴露会增加发病风险，但仅一部分暴露者会发生MM。其余MM患者并没有特殊的石棉或石棉样材料暴露史。这就提示那些很少或未接受过石棉暴露的MM患者，可能有潜在的遗传易感性。

对有多个亲属罹患MM的家族患者测序发现BAP1的胚系突变。此外，动物实验显示，细带异常BAP1拷贝数的小鼠相比于野生型小鼠，即使仅接受低剂量石棉暴露，也更容易罹患MM，这就提示胚系突变会增加MM的发病风险。近期的一些研究报道显示，在癌症患者中检测到ATM、CDKN2A、BRCA1、BRCA2、MSH6、MLH1、PALB2和TP53胚系突变，然而这些已知的癌症易感基因在MM发病上的作用仍未明确。本研究在MPM、MPeM或睾丸鞘膜间皮瘤患者中筛查85个癌症易感基因的胚系突变情况，评估MM中胚系突变的发生率，哪些临床特征可以预测合并胚系突变，并与对照人群对比胚系突变的发生率。

方法

研究前瞻性入组了2016年4月至2017年8月在芝加哥医学院就诊的MM患者。采用标准问卷收集入组患者的个人史和家族史以及石棉暴露史。采集入组患者的唾液、外周血和肿瘤标本。患者的石棉暴露史根据自诉分为确定的、很大可能、有一定可能或无已知的暴露；此外，对于那些已知的职业或环境暴露归类为一手暴露，通过家庭成员暴露归类为二手暴露。提取患者唾液或外周血的DNA进行85个癌症易感基因内含子区的突变状态。致病性或可能致病性变异（统称为胚系突变）定义为中等至高外显率的癌症易感基因中的无义、框移、剪切点和错义突变。对于错义突变，仅文献包括有证据引起蛋白功能损害的突变才报道。所有的错义突变均采用Sanger测序验证，并联合患者的临床和家族史进行分析。研究者同时分析了公开数据库中（Exome Aggregation Consortium）非癌症患者外显子测序中的上述基因胚系突变率。

肿瘤组织的体细胞突变检测采用UCM-OncoPlus（147个基因）或Foundation Medicine（315个基因）二代测序平台进行检测。同时采用免疫组化检测BAP1、MLH1、MSH6、MSH2和PMS2蛋白的表达。

结果

共250例未相关的患者符合入组标准，其中前瞻性纳入186例患者，12例既往有足够组织进行胚系NDA测序的患者也纳入本次研究。在198例患者中，MM诊断时的中位年龄为67岁，大多数患者为男性（69%），合并胸膜疾病（75%），上皮样组织类型（n=157），有职业石棉暴露史（65%），非吸烟者（n=106）。患者的基线特征总结见下表1. 27例（14%）患者同时合并其他部位的原发肿瘤，其中血液系统肿瘤8例，乳腺癌7例，前列腺癌5例，黑色素瘤4例。大多数患者（87%）的一级和/或二级亲属有癌症史。其中13例先证者有1个或多个一级或二级亲属合并MM。

表1. 患者的基线特征

胚系突变

198例MM患者中，23例（12%）患者携带胚系突变，其中1例患者同时携带BAP1和TMEM127突变，见图1A，表2. 共检测到13个基因24个突变。其中，BAP1突变最常见，占25%（n=6）。其他的基因包括参与细胞周期和DNA修复的基因（n=14），氧敏感性（n=2），胞内传输（n=1）和细胞生长（n=1）。

胚系突变和临床特征的关系

胚系突变在腹膜MM中的发生率高于胸膜MM，分别为25% vs 7%；在无已知的石棉暴露的患者中胚系突变发生率高于石棉暴露患者（26% vs 7%）；合并第二原发癌的患者中胚系突变发生率高于无第二原发癌患者（26% vs 9%），上皮样组织学类型高于双相型或肉瘤样（13% vs 4% vs 0%），见图1B。此外，随着患者发病年龄降低，胚系突变发生率显著更高，年龄75岁或以上患者 vs 年龄55岁或以下患者，分别为4% vs 20%，P=0.01。其他的临床特征，如性别，组织学类型，一级亲属患癌史，一级或二级亲属MM史，吸烟状态与胚系突变的发生率无相关性，见下表3. 在单因素分析中，胸膜（OR=0.23，P<0.01），石棉暴露（OR=0.28，P<0.01）和年龄（OR=0.95，P=0.01）与更低的胚系突变发生率相关；而第二原发癌（OR=3.33，P=0.02）和更高的胚系突变发生率相关。在多因素分析中，调整了年龄，石棉暴露史，第二原发癌后，上述3个因素仍有显著统计学意义。

23例携带胚系突变的患者，7例（30%）有个人和/或家族史，满足进行遗传性乳腺癌和卵巢癌（n=6）或结肠癌（n=1）咨询的临床标准。其中3例既往进行过基因检测的患者，2例的胚系突变在本研究中进一步确认；第3例患者既往接受了多基因panel检测，但未包含SDHA基因，在本研究中检测到SDHA基因突变。10例检测到遗传性乳腺癌基因突变的患者，仅1例符合临床基因检测标准。6例携带BAP1突变的患者中，3例满足临床推荐的BAP1基因检测。在13个包含1个以上MM患者的家庭中，3个携带胚系突变，均为BAP1基因突变。

图1. 在恶性间皮瘤患者中检测到的胚系突变的癌症易感基因：A. 检测23例患者的13个基因，24个突变的分布情况；B. 不同临床特征患者合并胚系突变的比例

表3. 合并易感基因胚系突变的MM患者的临床特征

MM患者对比对照者胚系突变的发生率

相比于非癌症ExAC人群，本研究MM患者中，携带下列基因突变的风险显著更高：BAP1（OR 1658；P<0.001），BRCA2（OR 5；P=0.03），CDKN2A（OR 53；P<0.001），TMEM127（OR 88；P=0.01），VHL（OR 51；P=0.02）和WT1（OR 20；P=0.049），见表4。

表4. MM患者对比对照者胚系突变的发生率

体细胞突变

44例患者有足够的标本进行肿瘤测序，包括37例MPM和17例MPeM。其中32例患者采用UCM-OncoPlus检测，22例患者采用Foundation Medicine检测，见图2. 获得性的致病性突变在BAP1基因中最常见，MPM和MPeM的发生率分别为43%和65%。31例携带BAP1突变的患者中，仅2例为胚系突变。罕见的意义未定的BAP1突变变体较常见，在27例携带已知致病性BAP1突变的患者中，检测到6例（22%）携带；在7例未携带已知致病性BAP1突变的患者中，检测到8例（30%）携带。此外，MPM和MPeM患者中，还检测到CDKN2A（19%），NF2（19%），SETD2（11%），DDX3X（7%）和FBXW7（7%）基因高频突变。仅在MPM患者中检测到TP53突变（19%）。此外，在所有接受检测的54例患者中，52%的患者检测到1个或以上参与DNA修复通路的同源重组基因携带1个或以上的胚系或获得性突变。32例接受UCM-OncoPlus检测的MM患者中，12例（38%）患者检测到10个或以上的拷贝数变化。

图2. 54例MM标本中，根据原发部位和组织学类型分析基因变异

结论和讨论

本研究中发现12%的MM患者携带遗传易感基因的胚系突变，尤其是恶性腹膜间皮瘤、合并第二原发癌、发病年龄较年轻以及无已知的石棉暴露史患者。这一研究结果提示对于所有MM患者，临床应该常规进行胚系基因检测。此外，研究还发现在一部分MM患者中检测到DNA修复的同源重组通路缺陷，提示可以在这类患者中进行PARP抑制剂的临床研究，并深入探索这一通路介导MM发病中的作用。

参考文献

Frequency of Germline Mutations in Cancer Susceptibility Genes in Malignant Mesothelioma. Published at jco.org on August 16, 2018.

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