編譯：腫瘤資訊編輯部

來源：腫瘤資訊

惡性間皮瘤（MM）是一類侵襲性較強的疾病，預後較差。各地區發病率差異較大，與石棉的暴露顯著相關。然而，研究發現，僅一部分患者有明顯的石棉暴露史，其餘患者無特殊暴露史，這就提示潛在的遺傳易感性介導MM的發病。近期，發佈在JCO雜誌的一項研究，對MM患者進行遺傳易感性基因的胚系突變檢測，評估MM中遺傳易感性基因胚系突變的發生率。

背景

MM是一類侵襲性較強的疾病，預後較差。MM常見的部位爲胸膜（MPM，80-95%）、腹膜（MPeM，5%-20%）、罕見於心包膜和睾丸鞘膜。全球範圍內，MM的病死率爲9.9/百萬，各地區差異較大，與石棉的暴露相關。MPM和MPeM均與既往的石棉暴露史顯著相關。嚴重的職業暴露或長時間、低水平的環境暴露會增加發病風險，但僅一部分暴露者會發生MM。其餘MM患者並沒有特殊的石棉或石棉樣材料暴露史。這就提示那些很少或未接受過石棉暴露的MM患者，可能有潛在的遺傳易感性。

對有多個親屬罹患MM的家族患者測序發現BAP1的胚系突變。此外，動物實驗顯示，細帶異常BAP1拷貝數的小鼠相比於野生型小鼠，即使僅接受低劑量石棉暴露，也更容易罹患MM，這就提示胚系突變會增加MM的發病風險。近期的一些研究報道顯示，在癌症患者中檢測到ATM、CDKN2A、BRCA1、BRCA2、MSH6、MLH1、PALB2和TP53胚系突變，然而這些已知的癌症易感基因在MM發病上的作用仍未明確。本研究在MPM、MPeM或睾丸鞘膜間皮瘤患者中篩查85個癌症易感基因的胚系突變情況，評估MM中胚系突變的發生率，哪些臨牀特徵可以預測合併胚系突變，並與對照人羣對比胚系突變的發生率。

方法

研究前瞻性入組了2016年4月至2017年8月在芝加哥醫學院就診的MM患者。採用標準問卷收集入組患者的個人史和家族史以及石棉暴露史。採集入組患者的唾液、外周血和腫瘤標本。患者的石棉暴露史根據自訴分爲確定的、很大可能、有一定可能或無已知的暴露；此外，對於那些已知的職業或環境暴露歸類爲一手暴露，通過家庭成員暴露歸類爲二手暴露。提取患者唾液或外周血的DNA進行85個癌症易感基因內含子區的突變狀態。致病性或可能致病性變異（統稱爲胚系突變）定義爲中等至高外顯率的癌症易感基因中的無義、框移、剪切點和錯義突變。對於錯義突變，僅文獻包括有證據引起蛋白功能損害的突變才報道。所有的錯義突變均採用Sanger測序驗證，並聯合患者的臨牀和家族史進行分析。研究者同時分析了公開數據庫中（Exome Aggregation Consortium）非癌症患者外顯子測序中的上述基因胚系突變率。

腫瘤組織的體細胞突變檢測採用UCM-OncoPlus（147個基因）或Foundation Medicine（315個基因）二代測序平臺進行檢測。同時採用免疫組化檢測BAP1、MLH1、MSH6、MSH2和PMS2蛋白的表達。

結果

共250例未相關的患者符合入組標準，其中前瞻性納入186例患者，12例既往有足夠組織進行胚系NDA測序的患者也納入本次研究。在198例患者中，MM診斷時的中位年齡爲67歲，大多數患者爲男性（69%），合併胸膜疾病（75%），上皮樣組織類型（n=157），有職業石棉暴露史（65%），非吸菸者（n=106）。患者的基線特徵總結見下表1. 27例（14%）患者同時合併其他部位的原發腫瘤，其中血液系統腫瘤8例，乳腺癌7例，前列腺癌5例，黑色素瘤4例。大多數患者（87%）的一級和/或二級親屬有癌症史。其中13例先證者有1個或多個一級或二級親屬合併MM。

表1. 患者的基線特徵

胚系突變

198例MM患者中，23例（12%）患者攜帶胚系突變，其中1例患者同時攜帶BAP1和TMEM127突變，見圖1A，表2. 共檢測到13個基因24個突變。其中，BAP1突變最常見，佔25%（n=6）。其他的基因包括參與細胞週期和DNA修復的基因（n=14），氧敏感性（n=2），胞內傳輸（n=1）和細胞生長（n=1）。

胚系突變和臨牀特徵的關係

胚系突變在腹膜MM中的發生率高於胸膜MM，分別爲25% vs 7%；在無已知的石棉暴露的患者中胚系突變發生率高於石棉暴露患者（26% vs 7%）；合併第二原發癌的患者中胚系突變發生率高於無第二原發癌患者（26% vs 9%），上皮樣組織學類型高於雙相型或肉瘤樣（13% vs 4% vs 0%），見圖1B。此外，隨着患者發病年齡降低，胚系突變發生率顯著更高，年齡75歲或以上患者 vs 年齡55歲或以下患者，分別爲4% vs 20%，P=0.01。其他的臨牀特徵，如性別，組織學類型，一級親屬患癌史，一級或二級親屬MM史，吸菸狀態與胚系突變的發生率無相關性，見下表3. 在單因素分析中，胸膜（OR=0.23，P<0.01），石棉暴露（OR=0.28，P<0.01）和年齡（OR=0.95，P=0.01）與更低的胚系突變發生率相關；而第二原發癌（OR=3.33，P=0.02）和更高的胚系突變發生率相關。在多因素分析中，調整了年齡，石棉暴露史，第二原發癌後，上述3個因素仍有顯著統計學意義。

23例攜帶胚系突變的患者，7例（30%）有個人和/或家族史，滿足進行遺傳性乳腺癌和卵巢癌（n=6）或結腸癌（n=1）諮詢的臨牀標準。其中3例既往進行過基因檢測的患者，2例的胚系突變在本研究中進一步確認；第3例患者既往接受了多基因panel檢測，但未包含SDHA基因，在本研究中檢測到SDHA基因突變。10例檢測到遺傳性乳腺癌基因突變的患者，僅1例符合臨牀基因檢測標準。6例攜帶BAP1突變的患者中，3例滿足臨牀推薦的BAP1基因檢測。在13個包含1個以上MM患者的家庭中，3個攜帶胚系突變，均爲BAP1基因突變。

圖1. 在惡性間皮瘤患者中檢測到的胚系突變的癌症易感基因：A. 檢測23例患者的13個基因，24個突變的分佈情況；B. 不同臨牀特徵患者合併胚系突變的比例

表3. 合併易感基因胚系突變的MM患者的臨牀特徵

MM患者對比對照者胚系突變的發生率

相比於非癌症ExAC人羣，本研究MM患者中，攜帶下列基因突變的風險顯著更高：BAP1（OR 1658；P<0.001），BRCA2（OR 5；P=0.03），CDKN2A（OR 53；P<0.001），TMEM127（OR 88；P=0.01），VHL（OR 51；P=0.02）和WT1（OR 20；P=0.049），見表4。

表4. MM患者對比對照者胚系突變的發生率

體細胞突變

44例患者有足夠的標本進行腫瘤測序，包括37例MPM和17例MPeM。其中32例患者採用UCM-OncoPlus檢測，22例患者採用Foundation Medicine檢測，見圖2. 獲得性的致病性突變在BAP1基因中最常見，MPM和MPeM的發生率分別爲43%和65%。31例攜帶BAP1突變的患者中，僅2例爲胚系突變。罕見的意義未定的BAP1突變變體較常見，在27例攜帶已知致病性BAP1突變的患者中，檢測到6例（22%）攜帶；在7例未攜帶已知致病性BAP1突變的患者中，檢測到8例（30%）攜帶。此外，MPM和MPeM患者中，還檢測到CDKN2A（19%），NF2（19%），SETD2（11%），DDX3X（7%）和FBXW7（7%）基因高頻突變。僅在MPM患者中檢測到TP53突變（19%）。此外，在所有接受檢測的54例患者中，52%的患者檢測到1個或以上參與DNA修復通路的同源重組基因攜帶1個或以上的胚系或獲得性突變。32例接受UCM-OncoPlus檢測的MM患者中，12例（38%）患者檢測到10個或以上的拷貝數變化。

圖2. 54例MM標本中，根據原發部位和組織學類型分析基因變異

結論和討論

本研究中發現12%的MM患者攜帶遺傳易感基因的胚系突變，尤其是惡性腹膜間皮瘤、合併第二原發癌、發病年齡較年輕以及無已知的石棉暴露史患者。這一研究結果提示對於所有MM患者，臨牀應該常規進行胚系基因檢測。此外，研究還發現在一部分MM患者中檢測到DNA修復的同源重組通路缺陷，提示可以在這類患者中進行PARP抑制劑的臨牀研究，並深入探索這一通路介導MM發病中的作用。

參考文獻

Frequency of Germline Mutations in Cancer Susceptibility Genes in Malignant Mesothelioma. Published at jco.org on August 16, 2018.

責任編輯：腫瘤資訊-Grace

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