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研究揭示腸道共生菌調控胰島beta細胞胰島素的分泌 促進血糖平衡的分子機制

2020年我國血糖儀市場規模將破200億

靶向線粒體生物能量！新一類降糖藥imeglimin治療2型糖尿病第二個關鍵III期臨牀獲得成功！

Nat Mater：糖尿病治療新希望！開發出一種更好地包埋胰島細胞的可植入設備

星期日 6月23號

研究揭示腸道共生菌調控胰島beta細胞胰島素的分泌 促進血糖平衡的分子機制

數以百億計的微生物與宿主構成共生關係，越來越多的證據表明腸道微生物在幫助宿主對食物的消化吸收之外的其它生理活動中也發揮了重要作用，解析腸道微生物與宿主各器官間的互作關係有助於在分子水平理解腸道菌與宿主在長期的共進化過程中演化出的共生機制。

參與代謝調控是腸道菌影響宿主機體健康的重要方面。一方面腸道菌通過其強大的代謝能力以降解腸道中複雜多糖與宿主實現互利互惠，另一方面，腸道菌的定植與胰島素抵抗密切相關。因此，腸道菌的定植勢必增加機體對胰島素的需求。已有研究發現了腸道菌來源的短鏈脂肪酸通過激活迷走神經促進胰島素分泌。而胰島細胞能否直接感知腸道菌來源的信號而調控胰島素的分泌目前尚無報道。

6月14日，中國科學院生物物理研究所劉志華課題組與中山大學附屬第一醫院魏泓課題組在Cell Research上合作發表文章Intestinal Lysozyme Liberates Nod1 Ligands From Microbes to Direct Insulin Trafficking in Pancreatic Beta Cells，該工作入選2019年Cell Research 第七期封面論文。

在該研究中，研究人員發現胰島beta細胞通過表達胞內細菌肽聚糖受體Nod1來感知腸道菌的配體信號，以協助胰島素囊泡的順勢轉運，促進胰島素的分泌。同時發現腸道菌的存在影響着胰島素分泌囊泡在胰島beta細胞中的分佈。在SPF小鼠胰島beta細胞中，胰島素彌散分佈於整個細胞質，而在失去腸道菌刺激的無菌小鼠（Germ-Free，GF）中胰島素聚集於近核區，與胰島素前體共定位。該現象說明腸道菌信號對於胰島素囊泡的成熟與分泌至關重要。爲了進一步解析胰島beta細胞響應腸道菌信號的分子機制，研究人員對GF小鼠回補了不同腸道菌配體，發現只有激活模式識別受體Nod1的腸道菌肽聚糖組分能夠促進胰島素囊泡向近質膜區的轉運。

研究者發現，胰島beta細胞中高表達胞質肽聚糖受體Nod1，當在胰島beta細胞中特異性敲除Nod1，SPF小鼠可產生與GF小鼠類似的胰島素轉運、分泌障礙，並明顯降低了小鼠的糖耐受能力，加劇了高脂飲食誘導的高血糖。

對Nod1促進胰島素囊泡轉運的機制進行深入解析時發現，胰島beta細胞受腸道菌來源配體直接調控。在Nod1配體刺激下，胰島beta細胞Nod1轉位於胰島素分泌囊泡表面，招募下游的接頭蛋白Rip2及內膜轉運關鍵小GTPase Rab1a至囊泡表面，促進胰島素分泌囊泡的成熟與順勢轉運。有意思的是，該研究發現了腸道溶菌酶是水解腸道菌細胞壁產生Nod1配體的關鍵蛋白。溶菌酶的缺失導致小鼠血液中Nod1配體含量顯着下降，Nod1-Rip2-Rab1a不能定位於胰島素囊泡，進而阻礙胰島素分泌。也就是說，腸道菌調控胰島素分泌的過程依賴於小腸潘氏細胞溶菌酶的釋放，而溶菌酶的敲除切斷了腸道菌-胰島之間信號傳遞。

該研究工作表明，在常規SPF小鼠中，由腸道來源的nod1配體已經在不斷地幫助小鼠分泌胰島素，維持血糖平衡。缺乏Nod1配體IE-DAP的GF小鼠，及Nod1-Rip2敲除小鼠中，胰島素分泌均出現障礙。給外周缺乏Nod1配體的溶菌酶敲除小鼠回補IE-DAP可有效而直接地恢復胰島響應血糖變化分泌胰島素能力。說明了細菌配體與胰島beta細胞中Nod1受體，對於胰島細胞正常響應血糖變化，維持糖耐受，改善高脂飲食造成的高血糖至關重要。

該研究工作發現了腸道菌-溶菌酶-胰島軸參與機體代謝的新功能及分子機制，提示腸道溶菌酶產生的腸道菌衍生物分子在機體生理活動中發揮重要作用。此外，該研究成果不僅揭示了腸道菌通過影響內膜系統的轉運參與代謝的這一更廣泛的分子機制，更暗示了腸道溶菌酶在腸道菌與機體互作間的橋樑作用，爲腸道菌調控腸外組織生理活動的研究提供了新思路。

以上工作由生物物理所感染與免疫重點實驗室研究員劉志華和中山大學附屬第一醫院研究員魏泓爲共同通訊作者，生物物理所感染與免疫重點實驗室副研究員張勤、助理研究員潘瑩和第三軍醫大學基礎醫學院博士曾本華爲共同第一作者。該研究經費支持主要來自科技部、國家自然科學基金委和中科院。該研究得到生物物理所感染與免疫重點實驗室熒光成像平臺、第三軍醫大學實驗動物平臺、清華大學動物實驗平臺、質譜分析平臺等的大力支持。

星期二 6月25號

2020年我國血糖儀市場規模將破200億

血糖監測是糖尿病管理中的重要組成部分，其結果有助於評估糖尿病患者糖代謝紊亂的程度，制定合理的降糖方案，反映降糖治療的效果並指導治療方案的調整。

一、血糖監測系統：迭代升級，動態連續血糖儀（CGM）應運而生

根據《中國2型糖尿病防治指南(2017版)》特別提到“血糖監測”，突出在糖尿病管理中的血糖監測重要作用，因此需要高效快捷確認日內血糖波動，以保障糖尿病病人有效控制率。

自1968年第一臺血糖儀誕生以來，指血血糖儀已歷經五個發展階段，成爲最爲悠久、技術儲備最爲完善的血糖檢測產品。目前，大多數血糖儀都採用電化學法技術，精準度、採血量、疼痛程度、操作和攜帶的便捷性上都有了極大提升。

同一品牌、同一型號的血糖儀只能匹配相應的試條，即血糖儀和試條形成的一一對應的“封閉系統”。

對糖尿病患者而言，目前最普遍的血糖測試設備是指血血糖儀，但指血血糖儀有一定的侷限性，它只能測到患者某個時間點的瞬間血糖值，不能監測患者在運動、喫飯、睡覺時的血糖水平。爲了能全面瞭解患者24小時動態血糖波動，連續血糖監測系統（Continuous Glucose Monitoring，CGM）應運而生，即通過葡萄糖感應器監測皮下組織間液的葡萄糖濃度而間接反映血糖水平。

連續血糖監測系統通過刺入皮下的傳感器，在患者的組織液與體內葡萄糖發生氧化反應時形成電信號，電信號隨之轉換爲血糖讀數，再通過發射器到無線接收器上。因此，臨牀醫生能夠全面瞭解患者24小時的血糖波動情況，必要時可配合胰島素泵給患者注射胰島素。血糖連續監測最初應用於醫院的危重病或急救監護中心，但現在已經有可用於家庭的連續血糖監測儀。

根據血糖儀的檢測對象及創傷程度，血糖儀分爲傳統指血血糖儀（BGM）、動態連續血糖儀（CGM）以及無創血糖儀三大類。

二、血糖監測系統市場規模：滲透率和使用率亟待提升

根據數據顯示，全球血糖監測系統市場容量達200多億美元，我國血糖監測系統市場規模約60億元。按血糖儀與血糖試紙銷售收入比爲1：4來計算，目前血糖試紙銷售規模約48億元，按照平均每條試紙均價在2.7元/條，則我國每年血糖試紙使用量在17.8億條，我國共有1.139億糖尿病患者，按照知曉率（診斷率）1/3來計算，人均血糖試紙的年消耗量僅爲47條，也就是說已診斷爲糖尿病的患者平均每月檢測血糖的頻率尚不到4次。

而根據ADA的最新指南，血糖未達標患者或治療開始時的患者每天血糖監測次數至少爲5次，血糖已達標患者的檢測次數則在2-4次/天，而應用胰島素治療的患者更是需要在正餐前、後，加餐前、後，睡前、運動前檢測血糖水平。

根據中國產業協會數據顯示，目前，國內血糖儀市場份額外資佔據60%以上市場份額，其中強生約35%，羅氏約20%，雅培約8%。國產品牌三諾約15%，北京怡成約6%，近年魚躍醫療也逐步開始進入血糖市場。隨着品牌技術差距逐步縮小、國產血糖儀價格優勢明顯，替代效應逐步顯現。

根據Coherent Market Insights數據，2015年全球連續血糖監測市場價值爲4.44億美元，預計2016年至2024年將以9.8％的年複合增長率擴大，到2024年，全球CGM市場價值或達10.25億。而根據Grandview Research數據，我國CGM市場將爆發式增長，預計到2024年，我國連續血糖監測傳感器市場將達5500萬美元。

星期三 6月26號

靶向線粒體生物能量！新一類降糖藥imeglimin治療2型糖尿病第二個關鍵III期臨牀獲得成功！

Poxel是一家總部位於法國里昂的生物製藥公司，致力於開發用於治療代謝疾病的創新療法。近日，該公司與合作伙伴日本住友製藥（Sumitomo Dainippon Pharma）聯合宣佈了新型口服降糖藥imeglimin關鍵性III期臨牀研究TIMES 3的積極頂線數據。

值得一提的是，TIMES 3也是imeglimin III期臨牀開發項目TIMES中取得積極結果的第二個研究，該項目正在評估imeglimin治療日本2型糖尿病患者的療效和安全性，項目共包括3個關鍵性III期研究，涉及超過1100例患者，這些研究中，imeglimin用藥劑量爲1000mg，每日口服2次。

今年4月，來自首個關鍵性III期研究TIMES 1的數據顯示：在治療第24周，與安慰劑組相比，imeglimin治療組血糖水平顯著降低（主要終點：安慰劑校正後的HbA1C相對基線的平均變化爲-0.87%，p＜0.0001）、空腹血糖相對基線顯著降低（次要終點：安慰劑校正後的FPG相對基線的平均變化爲-19mg/dL，p＜0.0001）。

TIMES 3是一項16周、雙盲、安慰劑對照、隨機研究，並有一個36周開放標籤擴展期。該研究共入組了日本215例接受胰島素治療血糖水平控制不佳的2型糖尿病患者，評估了imeglimin與胰島素聯合治療的療效和安全性。研究的主要終點是治療第16周糖化血紅蛋白A1c（HbA1c）相對基線的變化。

結果顯示，imeglimin聯合胰島素治療表現出顯著的降糖療效：在治療第16周，與安慰劑+胰島素治療組相比，imeglimin+胰島素治療組HbA1c相對基線顯著降低（安慰劑校正後的HbA1c相對基線的平均變化爲-0.60%），數據具有統計學顯著差異（p＜0.0001），達到了研究的主要終點。

該研究中，治療16週期間，imeglimin與安慰劑在總體安全性和耐受性方面相似。2個組低血糖發生率相似，大多數低血糖事件爲輕度，無嚴重低血糖事件。此外，imeglimin的不良事件輪廓與安慰劑相比，並與III期TIMES 1單藥研究以及其他imeglimin臨牀研究中觀察到的一致。該研究的其他分析（包括次要終點）正在進行中，來自36周開放標籤擴展期的數據預計在2019年底獲得。

Poxel公司計劃在即將召開的醫學會議上公佈TIMES 3研究16周部分的詳細數據。該公司首席醫療官Christophe Arbet-Engels表示：“儘管努力通過飲食和口服藥物治療2型糖尿病，但許多患者會過渡到胰島素治療，這是作爲疾病進展的自然組成部分。對於單用胰島素控制不足的2型糖尿病患者，TIMES 3研究的數據顯示，imeglimin有潛力成爲一種新的治療選擇，可以顯著降低血糖，並具有良好的安全性和耐受性。”

imeglimin的分子結構式（圖片來源：維基百科）

imeglimin屬於名爲Glimins的新一類口服化學制劑，是該類藥物中進入臨牀開發的首個候選產品，具有一種的獨特作用機制，以線粒體生物能量學（mitochondrial bioenergetics）爲靶標，是唯一一個可同時針對參與葡萄糖體內平衡的所有3大關鍵器官（肝臟、肌肉、胰腺）發揮作用的口服降糖藥。imeglimin已被證明可通過增加胰島素分泌、提高胰島素敏感性、抑制糖異生作用（gluconeogenesis）發揮降低血糖功效。這種作用機制還具有預防內皮功能障礙和舒張功能障礙的潛力，對糖尿病引起的微血管和大血管缺陷具有保護作用。此外，imeglimin對β細胞的存活和功能也具有潛在的保護作用。

這種獨特的作用機制爲imeglimin提供了無限的潛能，在當前降糖治療模式的幾乎所有階段治療2型糖尿病，包括作爲單藥療法或作爲其他降糖藥的附加療法。

Poxel與住友製藥於2017年10月建立了戰略合作伙伴關係，在日本、中國、韓國和其他9個東南亞和東亞國家開發和商業化imeglimin，用於2型糖尿病的治療。

2018年2月，Roivant Sciences與Poxel簽署6.5億美元協議，在上述國家和地區以外的市場開發和商業化imeglimin，包括美國和歐盟。

星期五 6月28號

Nat Mater：糖尿病治療新希望！開發出一種更好地包埋胰島細胞的可植入設備

當將醫療設備植入體內時，免疫系統經常發起攻擊，在這種設備周圍產生瘢痕組織。這種稱爲纖維化（fibrosis）的組織聚集可能會干擾這種設備的功能。

如今，在一項新的研究中，來自美國麻省理工學院的研究人員提出了一種新的方法：通過將形成結晶的免疫抑制藥物整合到醫療設備中就可阻止纖維化發生。在植入後，這種藥物緩慢地釋放，從而抑制這種設備周圍區域中的免疫反應。相關研究結果於2019年6月24日在線發表在Nature Materials期刊上，論文標題爲“Long-term implant fibrosis prevention in rodents and non-human primates using crystallized drug formulations”。論文通訊作者爲麻省理工學院科赫綜合癌症研究所成員、麻省理工學院化學工程系副教授Daniel Anderson。論文第一作者爲麻省理工學院博士後研究員Shady Farah和Joshua Doloff。

Farah說道，“我們開發出一種靶向參與植入物排斥的關鍵參與者的晶體藥物製劑，在局部抑制這些參與者，從而允許這種設備發揮功能一年以上。”

這些研究人員發現這些藥物晶體能夠顯著改善被包埋的胰島細胞的性能，他們正在利用這一點開發一種潛在地治療1型糖尿病的方法。這些晶體還可能應用於各種其他的可植入醫療設備，比如起搏器、支架或傳感器。

晶體藥物

Anderson實驗室是衆多致力於包埋胰島細胞並將它們移植到糖尿病患者體內的研究團隊之一，他們希望這些細胞能夠取代這些患者體內失去功能的胰腺細胞，並消除每日注射胰島素的需要。

纖維化是這種方法的主要障礙，這是因爲瘢痕組織能夠阻止胰島細胞獲取氧氣和營養物。在2017年的一項研究（Nature Materials, 2017, doi:10.1038/nmat4866）中，Anderson和他的同事們已發現全身施用一種阻斷CSF-1蛋白的細胞受體的藥物能夠通過抑制對植入設備的免疫反應來阻止纖維化。這種藥物靶向稱爲巨噬細胞的免疫細胞，其中巨噬細胞是引發導致纖維化的炎症的主要細胞。

Doloff說道，“這項研究的重點是鑑定出下一代藥物的靶標，即對纖維化反應至關重要的細胞和細胞因子參與者。”他補充道，“在瞭解了我們必須靶向哪些靶標來阻止纖維化，並通過篩選候選藥物達到這一目的之後，我們仍然必須找到一種儘可能長時間實現藥物局部遞送和釋放的複雜方法。”

在這項新研究中，這些研究人員着手尋找一種將藥物直接裝載到可植入設備中的方法，以避免讓患者服用抑制其整個免疫系統的藥物。

Anderson說，“如果你的體內植入了一種小型設備，那麼你不希望全身接觸影響免疫系統的藥物，這就是爲什麼我們有興趣設計從這種設備本身釋放藥物的方法。”

爲了實現這一目標，這些研究人員決定嘗試讓藥物結晶，然後將其整合到這種設備中。這允許藥物分子非常緊密地包裝，從而允許這種釋放藥物的設備小型化。另一個優點是晶體藥物需要很長時間才能溶解，從而實現長期遞送藥物。並非每種藥物都能夠容易結晶，但是這些研究人員發現，他們使用的CSF-1受體抑制劑可以形成晶體，並且他們能夠控制所形成的晶體的大小和形狀，這決定了這種藥物在體內降解所需的時間。

Farah說，“我們發現這種藥物非常緩慢地且受到控制地釋放。我們將晶體藥物放入不同類型的設備中，並發現在晶體藥物的幫助下，我們能夠讓醫療設備得到長時間的保護，從而允許這種設備保持正常運行。”

包埋的胰島細胞

爲了測試這種藥物晶體制劑是否能夠提高包埋的胰島細胞的有效性，這些研究人員將藥物晶體整合到0.5毫米直徑的用於包埋這些細胞的海藻酸鹽球體中。當將這些球體移植到糖尿病小鼠的腹部或皮膚下時，這些小鼠在一年多的時間裏沒有發生纖維化。在此期間，這些小鼠不需要任何胰島素注射，這是因爲胰島細胞能夠像胰腺那樣控制血糖水平。

論文共同作者、麻省理工學院大衛-科赫研究所教授Robert Langer說道，“在過去三年多的時間裏，我們的團隊在Nature系列期刊上發表了7篇論文---這是第七篇---來闡明生物相容性的機制。這其中包括對所涉及的關鍵細胞和受體的理解，最佳植入物的幾何形狀和體內物理位置，如今，在這篇論文中，還包括賦予生物相容性的特定分子。總之，我們希望這些論文能爲新一代治療糖尿病和其他疾病的生物醫學植入物打開大門。”

這些研究人員認爲，通過改變藥物晶體的結構和組成，應該有可能製造出比他們在這些實驗中研究的晶體壽命更長的晶體。這類藥物晶體制劑還可能用於阻止其他類型的可植入設備引起的纖維化。在這項研究中，這些研究人員證實可將晶體藥物整合到PDMS中，其中PDMS是一種常用於醫療設備中的聚合物，也可用於包被葡萄糖傳感器和電肌肉刺激設備的組件，這些組件含有塑料和金屬等材料。

Anderson說，“這不僅對我們的胰島細胞療法有用，而且也可能有助於許多不同的設備長期發揮功能。”

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