作者：蘇揚

來源：“醫藥魔方”微信公號

肝細胞癌是原發性肝癌最常見的類型，主要風險因素包括由乙型/丙型肝炎引起的肝硬化以及酒精性脂肪肝。發達國家的大部分病人能夠在疾病的早期或者中期確診，並接受治癒性的手術、局部消融治療等治療。儘管如此，該疾病的複發率卻很高，晚期病人通常會接受系統性姑息治療。

目前系統性治療藥物包括已經獲批的三種口服多靶點激酶抑制劑，其中兩種獲批用於一線治療。

自從2007年獲批以來，索拉菲尼一直是肝細胞癌一線的標準治療藥物。索拉菲尼是第一個與安慰劑相比能夠延長患者總生存期的靶向藥物，但是該藥的客觀應答率極低，只有2%。索拉菲尼主要用於肝功能比較正常的患者的治療。

2017年4月，FDA批准了瑞格菲尼用於治療接受過索拉菲尼治療並且疾病進展的患者，但瑞格菲尼的肝毒性較大，在臨牀應用過程中患者暫停用藥或減小劑量的狀況比較常見。

今年3月日本批准了另一款一線藥物樂伐替尼 (今年8月該藥也獲得了美國以及歐盟的批准)。PD-1抑制劑Nivolumab是目前唯一一款獲批的治療肝細胞癌的生物藥。基於該藥的高客觀應答率以及應答的持續性高，FDA在2017年9月加速批准該藥上市。目前nivolumab正在做與索拉菲尼的III期頭對頭臨牀試驗 (CheckMate-459)。

研發管線分析

肝細胞癌藥物的研發管線主要由抗血管生成抑制劑以及免疫檢查點抑制劑組成。

卡博替尼相比安慰劑在二線治療的臨牀試驗中達到了首要終點 (總生存期)。對於只接受過索拉菲尼這一種藥物的系統治療的患者，卡博替尼相比安慰劑也同樣能夠延長患者生存期。

雷莫蘆單抗是一種能夠靶向VEGFR2的藥物。在III期臨牀 (REACH-2) 中該藥也達到了首要終點。與瑞格菲尼，卡博替尼類似，雷莫蘆單抗治療索拉菲尼治療後進展的患者也能夠延長其總生存期。但是與其他臨牀試驗不同的是，雷莫蘆單抗的臨牀試驗 (REACH) 中入組患者的AFP基線水平比較高，而且在亞組分析中發現，對於未經選擇的患者羣體來說，相比安慰劑雷莫蘆單抗並不能顯著提高患者的總生存期。

研發管線中部分關鍵的在研藥物

除了nivolumab之外，另一款PD-1抑制劑pembrolizumab也正處於III期臨牀試驗用於患者的二線治療。今年7月該藥獲得了FDA優先審評資格，用於此前接受過治療的晚期患者的治療。默沙東已基於II期臨牀數據向FDA提交了NDA。

其他一些在研的PD1抑制劑還包括百濟神州/新基的tislelizumab。Tislelizumab也在進行與索拉菲尼的III期頭對頭臨牀試驗。Spartalizumab的單藥以及與c-Met抑制劑capmatinib聯用的方案目前也處於臨牀研究階段。

貝伐單抗與雷莫蘆單抗的作用機制有一些類似，能夠作用於VEGF。目前該藥與PD-L1抑制劑atezolizumab的組合療法也正處於臨牀研究階段 (IMbrave150)。FDA曾基於該組合療法Ib期臨牀試驗的數據授予了該組合療法突破性療法認證。

另一款PD-L1抑制劑durvalumab單藥或者聯用CTLA-4抑制劑tremelimumab目前也正處於臨牀研究階段，以評價其治療不可切除的肝細胞癌患者的治療。

其他的一些組合療法包括TGFβR1抑制劑galunisertib聯用nivolumab，雷莫蘆單抗或者索拉菲尼，磷脂酰絲氨酸抑制劑bavituximab聯用pembrolizumab。

市場分析

2017年已上市的治療肝細胞癌治療專利藥在美國，法國，德國，意大利，西班牙，英國，日本這幾個市場的銷售總額爲8.7億美元，預計到2027年相應的銷售額將增長到40億美元。市場的增長將由多種生物藥以及nivolumab的一線治療以及輔助治療推動。

預計到2027年，PD-L1抑制劑將會超過PD-1抑制劑成爲肝細胞癌領域銷售額最高的藥物類別 (預計2027年PD-L1抑制劑銷售額爲17億美元)。而durvalumab單藥或者聯用tremelimumab用於一線治療會貢獻將近一半的銷售額。而預計到2027年atezolizumab用於一線治療的銷售額會在5.3億美元左右。

預計到2027年，PD-1抑制劑的銷售額會達到15億美元，其中nivolumab會佔領11億美元的市場。儘管晚期患者的一線治療相關的病人羣體最爲龐大，但nivolumab大約有一半的銷售額將會來自輔助治療領域。

預計CTLA-4抑制劑ipilimumab以及tremelimumab的銷售額將會明顯低於PD-1/L1抑制劑 (3.2億美元)。該類藥物的銷售額將會由與PD-1抑制劑聯用的組合療法貢獻。儘管預計組合療法有可能會提高單藥治療的有效性，但安全性以及患者耐受性問題將會限制該類組合療法的市場滲透。

抗血管生成類藥物是2017年肝細胞癌領域最主要的藥物類別。儘管未來一段時間內一些生物藥以及小分子藥物會陸續獲批上市，但預計該類藥物銷售額會在2019年達到峯值並逐漸下降。生物類似物以及仿製藥會很大程度上影響該類藥物未來的銷售預期，而且對肝細胞癌的整個市場也同樣會產生很大影響。

參考文獻

1 DOI: 10.1038/nrd.2018.146