帕博利珠单抗、durvalumab和阿特珠单抗分别被称之为K药、I药和T 药

　　作者丨Sharon

　　来源丨医学界肿瘤频道

　　9月25日，《新英格兰医学杂志》分别发表了关于帕博利珠单抗、durvalumab和阿特珠单抗KEYNOTE-407研究、PACIFIC研究和IMpower133研究结果。这些研究中，免疫治疗会给我们带来哪些惊喜呢？让我们一一来看。

　　一

　　KEYNOTE-407：帕博利珠单抗联合化疗治疗鳞状非小细胞肺癌

　　鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌的20%-30%。与非鳞状NSCLC相比，鳞状NSCLC的生存期往往更短。之前有研究显示，帕博利珠单抗联合化疗能够显著延长非鳞状NSCLC患者的总生存期（OS），那么鳞状NSCLC能否从中获益呢？

　　《新英格兰医学杂志》发表的KEYNOTE-407研究显示，对于未经治疗的转移性鳞状NSCLC，帕博利珠单抗联合卡铂和紫杉类化疗相比单纯化疗能够延长OS4.6个月，延长无进展生存（PFS）1.6个月。而且，治疗效果在使用紫杉醇和白蛋白紫杉醇的患者之间以及不同PD-L1表达水平患者中均相似。

　　这是一项双盲、3期试验，将559例未经治疗的转移性鳞状NSCLC患者按照1:1分为两组，随机接受帕博利珠单抗200mg或安慰剂，连用35个周期；所有患者在前4个周期均接受卡铂+紫杉醇或纳米白蛋白结合型紫杉醇。主要终点为OS和PFS。

　　研究中位随访7.8年发现，帕博利珠单抗联合化疗组中位OS为15.9个月（95%CI 13.2-未达到），单纯化疗组为11.3个月（95%CI 9.5-14.8），帕博利珠单抗联合化疗组较单纯化疗组的死亡风险降低36%（HR 0.64；95%CI 0.49-0.85；P<0.001）。

　　而且，帕博利珠单抗在所有预先设定的亚组中均观察到OS获益，包括不同PD-L1表达水平亚组。

　　帕博利珠单抗联合化疗组与单纯化疗组的中位PFS分别为6.4个月（95%CI 6.2-8.3）和4.8个月（95%CI 4.3-5.7），帕博利珠单抗联合化疗组较单纯化疗组疾病进展或死亡的风险降低44%（HR为0.56；95%CI 0.45-0.70；P<0.001）。同样，在所有预先设定的亚组中联用帕博利珠单抗均观察到PFS获益。

　　此外，帕博利珠单抗联合化疗组相比单纯化疗组的缓解率（57.9%与38.4%）更高，中位缓解持续时间（7.7个月与4.8个月）更长。

　　在不良反应方面，帕博利珠单抗联合化疗组与单纯化疗组的≥3级不良事件发生率分别为69.8%与68.2%；帕博利珠单抗联合化疗组较单纯化疗组更多因不良事件停药（13.3%与6.4%）。两组最常见的不良反应为贫血、脱发和中性粒细胞减少症。

　　由此可见，对于未经治疗的转移性非鳞状NSCLC患者，帕博利珠单抗联合卡铂和紫杉醇或白蛋白紫杉醇化疗相比于单纯化疗，可以显著延长OS和PFS，且缓解率和缓解持续时间更长，无论PD-L1表达水平如何。

　　参考文献

　　Paz-Ares L, et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy for Squamous Non–Small-Cell Lung Cancer. September 25, 2018. DOI: 10.1056/NEJMoa1810865.

　　二

　　PACIFIC研究：同步放化疗后durvalumab治疗不可切除的III期NSCLC患者

　　之前发表的PACIFIC研究中期分析结果显示，对于不可切除的III期NSCLC患者，同步放化疗后接受 durvalumab治疗（16.8个月）相比安慰剂（5.6个月）可显著延长PFS（疾病进展或死亡的分层HR为0.6=52；95%CI 0.42-0.65；P<0.001）。

　　9月25日，《新英格兰医学杂志》发表了该研究的OS结果，发现durvalumab能够显著延长OS。

　　PACIFIC是一项随机、安慰剂对照、3期试验，患者在完成含铂方案同步放化疗后1~42天内，按照2：1的比例随机分至durvalumab组（n=476，静脉注射10mg/kg）或安慰剂组（n=237），每2周一次，共12个月。

　　主要终点为PFS和OS，次要终点包括至死亡或远处转移时间，第二次进展时间和安全性。

　　结果显示，共713例患者接受随机分组，其中709例接受干预，durvalumab组和安慰剂组分别为473例和236例。截至2018年3月22日，中位随访时间为25.2个月。

　　主要终点方面，durvalumab组和安慰剂组的24个月OR率分别为66.3%（95%CI 61.7-70.4）和55.6%（95%CI 48.9-61.8）。durvalumab相比安慰剂显著延长OR（死亡分层HR为0.68；99.73% CI 0.47-0.997；P=0.0025）。

　　PFS数据与之前报道的数据相似，两组中位PFS分别为17.2个月和5.6个月（疾病进展或死亡的分层HR为0.51；95% CI 0.41-0.63 ）。

　　次要终点方面，durvalumab组和安慰剂组至死亡或远处转移的中位时间分别为28.3个月和16.2个月（分层HR为0.53；95% CI 0.41-0.68 ）。

　　两组分别有217例患者和144例患者发生第二次进展或死亡。两组新病变发生率分别为22.5%和33.8%，durvalumab组脑转移发生率更低（6.3% vs. 11.8%）。此外，durvalumab组较安慰剂组的总缓解率（30.0% vs. 17.8%）更高。安慰剂组的中位缓解持续时间为18.4个月，durvalumab组未达到。

　　这些次要终点研究结果与之前报告的结果一致，再次显示了诱导治疗后durvalumab治疗的抗癌活性及其预防转移的良好效果，可能解释了观察到生存获益。

　　另外，durvalumab组（中位28.3个月）相比安慰机组（中位17.1个月）至第二次进展或死亡的时间更长（分层HR 0.58；95% CI 0.46-0.73）；durvalumab组至首次后续治疗或死亡的时间以及至第二次后续治疗或死亡的时间也更长。这显示了durvalumab治疗的长期获益。

　　安全性方面，durvalumab组和安慰剂组分别有30.5%和26.1%的患者发生3级或4级不良事件，而且两组分别有15.4%和9.8%的患者由于不良事件停药。

　　参考文献

　　Antonia S.J., et al. Overall Survival with Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III NSCLC. September 25, 2018. DOI: 10.1056/NEJMoa1809697.

　　三

　　IMpower133研究：阿特珠单抗一线治疗广泛期小细胞肺癌

　　IMpower133研究显示，阿特珠单抗联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌（SCLC）可显著延长OS和PFS。

　　IMpower 133是一项双盲、安慰剂对照3期研究，评估阿特珠单抗联合依托泊苷+卡铂相较于化疗对未经治疗的广泛期SCLC患者的疗效和安全性。

　　研究共纳入403例患者，按照1：1随机分至阿特珠单抗联合依托泊苷+卡铂组（201例），或安慰剂联合依托泊苷+卡铂组（202例），共4周期，每个周期21天（诱导治疗阶段）；然后进入维持治疗阶段，按照之前的分组接受阿特珠单抗或安慰剂。主要终点为研究者评估的意向性治疗人群PFS和OR。

　　中位随访13.9个月发现，阿特珠单抗组和安慰剂组分别有104例（51.7%）和134例（66.3%）患者死亡。两组中位OS分别为12.3个月和10.3个月（死亡HR 0.70；95%CI 0.54-0.91；P=0.007）；1年OR率分别为51.7%和38.2%。

　　阿特珠单抗组和安慰剂组分别有171例（85.1%）和189例（93.6%）患者疾病进展或死亡。两组PFS分别为5.2个月和4.3个月（疾病进展或死亡HR 0.77；95% CI 0.62 to 0.96；P=0.02）。

　　此外，亚组分析发现，在关键的亚组中，阿特珠单抗均显示出一致的OS和PFS获益。

　　不过，阿特珠单抗组和安慰剂组的客观缓解率和中位缓解时间相似。

　　安全性方面，阿特珠单抗联合依托泊苷+卡铂的安全性特征与之间报道的各种药物的安全性特征一致，没有观察到新的发现。

　　研究结果表明，阿特珠单抗联合依托泊苷+卡铂相较于化疗能够显著延长未经治疗的广泛期SCLC患者的OS和PFS，且安全性特征与各种药物一致。

　　参考文献

　　Horn L., et al. First-Line Atezolizumab plus Chemotherapy in Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer. September 25, 2018. DOI: 10.1056/NEJMoa1809064.