"\u003Cdiv\u003E\u003Cp\u003E\u003Cstrong\u003E（温馨提示：本文为四篇系列报道之一，如需本报告及其他三篇报告请登录未来智库www.vzkoo.com搜索下载）\u003C\u002Fstrong\u003E\u003C\u002Fp\u003E\u003Ch1\u003E\u003Cstrong\u003E未来十年看好中国疫苗产业，投资策略宜相对合适位置买入 并长期持有\u003C\u002Fstrong\u003E\u003C\u002Fh1\u003E\u003Cp\u003E\u003Cstrong\u003E最优秀的疫苗生产企业我们认为有三个标准:重磅品种+技术积累+质控文化。将该标准进行拆解， 短期看品种，即看品种的潜在成长性及品种的竞争力如何，长期看企业的技术和工艺积累。\u003C\u002Fstrong\u003E之所以 长期关注技术和工艺的积累，其原因是: \u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E疫苗的产业化需要长期的经验积累。美国疫苗市场经过上百年的发展，二八格局非常明显，最 终存留下来的巨头都是产业化经验非常丰富的企业。疫苗不同于其他生物药，有效的靶点及信 号通路的筛选不完全适用于疫苗产业，抗体药物的分子大小为 5-10nm，而疫苗的抗原尺寸为 30-100nm，再通过铝佐剂吸附后大小达到 5000-20000nm，随着分子变大疫苗抗原组合物的稳定性 要低于单抗类药物，因此疫苗对生产和质控的要求也会更高。疫苗受众的特殊性及受众面之广 决定了其特殊的社会意义，发现新的抗原仅仅是创造价值的第一步，另一个核心竞争力是工艺 路线，即如何把该抗原制备成安全有效可商业化的疫苗。因此产品安全并保证免疫效果、大规 模生产工艺路线的摸索、工艺的成熟稳定、生产过程的质量控制，都是围绕病毒学、免疫学和 生产工艺长期积累的结果。 \u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E技术和工艺长期积累的价值除了产业化经验，还在于创新突破能力，纵观疫苗发展史中大品种 的诞生都出自具有长期技术积累的企业。 \u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E接下来将分别通过辉瑞并购获得肺炎球菌结合疫苗(PCV)的意义，GSK 的四价脑膜炎疫苗(MCV4) 为何成为后起之秀两个例子来说明:重磅品种对疫苗企业的价值，免疫效果是疫苗品种的核心竞争 力，以及优秀品种的诞生都不是偶然而是长期技术积累和传承的结果。 \u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E\u003Cstrong\u003E例一:对惠氏的收购并获得肺炎球菌结合疫苗，使得辉瑞成为疫苗行业龙头之一\u003C\u002Fstrong\u003E\u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E辉瑞成立于 1849 年，早期辉瑞主要涉足制药领域，柠檬酸及二战期间青霉素的供应为辉瑞积累大量 财富。1963 年辉瑞曾使用 John Enders 研制的埃德蒙顿 B 型麻疹株制造灭活疫苗 Pfizer-Vax Measles-K， 尽管该疫苗在接种人群中的不良反应小于默克公司的减毒活疫苗 Rubeovax，但大多数接种疫苗的儿 童一年后没有可检测到的麻疹抗体，因此该疫苗在 1968 年退出市场。1965 年辉瑞上市的麻疹减毒疫 苗 Pfizer-Vax Measles-L 也在 1975 年被默克生产的 Attenuvax减毒活疫苗替代。在疫苗方面连续失败的尝 试使辉瑞长期在疫苗市场份额微弱，直至 2009 年收购惠氏获得沛儿 7 价肺炎球菌结合疫苗后才成为 行业龙头之一。2014 及 2015 年，通过收购和自主研发推出 B 型、C 型以及 ACWY 型脑膜炎疫苗，但 辉瑞的脑膜炎等疫苗相对 GSK 缺乏竞争力，目前疫苗业务收入仍较单一。 \u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E从公司财务数据看，2010-2018年辉瑞的疫苗业务营收呈现持续上升趋势，在总营收中占比逐年增加， 2018 年已超过 12%，疫苗业务在辉瑞的所有业务中逐渐占有越来越重要的地位。\u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E2018 年公司整体收入中 12%来自疫苗业务，其中最核心的疫苗品类为沛儿系列(主要是 PCV13)， 而森林脑炎(TicoVac)占比仅 3%，剩下的 5%主要来自 ACWY 四价脑膜炎疫苗和 B 型脑膜炎疫苗。2010 年 PCV13(也称沛儿 13)上市后表现不俗，获批之初用于 6 周-5 岁婴幼儿，适用年龄段的扩大是 PCV13 营收增长的主要驱动力。2011 年获准用于 50 岁及以上的成人;2012 年 6 月美国 CDC 的免疫咨询委员 会(ACIP)推荐 PCV13 用于 19 岁及以上免疫功能不全的成人;2013 年获准用于 6-17 岁儿童及青少年; 2014 年 ACIP 委员会再次推荐 PCV13 作为 65 岁及以上的成年人预防肺炎球菌感染的常规疫苗;2016 年 7 月获准用于 18-49 岁的成人，PCV13 至此实现了全年龄段覆盖，从而推动 PCV13 及沛儿系列进入 持续增长轨道(2016-2017 年政府采购项目的短暂变动导致沛儿系列收入下滑)。从市场销售数据看， 在各年龄段免疫保护效果更优的沛儿系列相比默沙东的 PPV23 与 GSK 的 PCV10 销售额遥遥领先。 \u003C\u002Fp\u003E\u003Cdiv class=\"pgc-img\"\u003E\u003Cimg src=\"http:\u002F\u002Fp1.pstatp.com\u002Flarge\u002Fpgc-image\u002F263fe90fa1aa4d959a4f7d8cfc4d0664\" img_width=\"1842\" img_height=\"902\" alt=\"预防性疫苗行业深度报告1：政策篇\" inline=\"0\"\u003E\u003Cp class=\"pgc-img-caption\"\u003E\u003C\u002Fp\u003E\u003C\u002Fdiv\u003E\u003Cdiv class=\"pgc-img\"\u003E\u003Cimg src=\"http:\u002F\u002Fp1.pstatp.com\u002Flarge\u002Fpgc-image\u002F96d7023a0d0b4e6787f10a369f724b71\" img_width=\"2052\" img_height=\"808\" alt=\"预防性疫苗行业深度报告1：政策篇\" inline=\"0\"\u003E\u003Cp class=\"pgc-img-caption\"\u003E\u003C\u002Fp\u003E\u003C\u002Fdiv\u003E\u003Cp\u003E\u003Cstrong\u003E辉瑞疫苗业务的核心技术来自惠氏的传承，百年惠氏拥有深厚的大分子研究积淀\u003C\u002Fstrong\u003E\u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E\u003Cstrong\u003E辉瑞在疫苗市场的成功，实际上是沛儿系列的成功，从本质上讲是惠氏长期积累的成果。\u003C\u002Fstrong\u003E辉瑞在收 购惠氏后将研发团队分成两组，大分子和疫苗业务由原惠氏高级副总裁 Mikael Dolsten 及生物创新中 心团队负责，辉瑞前全球研发主管 Martin Mackay 则领导 Pharma子公司专注小分子。除惠氏疫苗业务 原部门总经理兼执行副总 Jim Connolly 在 2009 年离职加入结核病疫苗非营利组织 Aeras 外，原惠氏的 疫苗研发团队大部分加入辉瑞疫苗部门。 \u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E可以说辉瑞的疫苗技术和研发团队主要传承自惠氏，惠氏最早的疫苗生产记录可追溯至1941 年，在 近八十年的发展历程中惠氏通过收购、合作及自研完成了技术积累。1862 年 John 和 Frank Wyeth 开了 一家带有小实验室的药店即惠氏的前身;1872 年惠氏发明了压片机并开始大规模生产药品; 1943 年 惠氏收购了吉兰德实验室等六个实验室，吉兰德实验室前身是天花疫苗先驱哈米尔亚历山大于 1882 年建立的兰卡斯特疫苗农场，通过从患者身上获得的天花病毒接种母牛并采集病变样本的方式获得 纯化天花疫苗。\u003Cstrong\u003E该收购为惠氏带来天花疫苗、破伤风疫苗和伤寒疫苗及其技术，是惠氏后续研发全 细胞百白破疫苗的基础。 \u003C\u002Fstrong\u003E\u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E\u003Cstrong\u003E惠氏结合疫苗技术来源是1994 年对莱德利实验室(Praxis，American Cyanamid)的收购。\u003C\u002Fstrong\u003E莱德利实验 室(Lederle Laboratories)最早隶属于 American Cyanamid，1994 年随 Cyanamid 一起被惠氏收购，而莱德 利实验多糖蛋白结合技术来自 1988 年被收购的 Praxis。莱德利是集疫苗生产与研发为一体的重量级 实验室，截至收购时，拥有包括 23 价肺炎多糖疫苗，流感疫苗，无细胞百白破疫苗在内的多种疫苗 及结合疫苗技术。1902 年美国开始执行生产许可制度后，莱德利实验室是少数获得生产许可的实验 室之一，上市了美国生产许可制下的第一个白喉疫苗。1983 年莱德利实验室的 23 价肺炎球菌多糖疫 苗 Pnu-Imune 23 获批上市，但 Pnu-Imune 23 在婴幼儿和 50 岁以上的老人中疗效不佳(与多糖疫苗的特 性有关)。1994 年收购莱德利实验室后惠氏才具备了多糖蛋白结合技术，随后放弃多糖疫苗转向开 发肺炎球菌结合疫苗，并于 2000 年推出 7 价肺炎球菌结合疫苗 Prevenar 7。 \u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E\u003Cstrong\u003E例二: GSK 四价脑膜炎疫苗优于赛诺菲，技术的升级来自从诺华收购的 Chiron 公司 \u003C\u002Fstrong\u003E\u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E脑膜炎疫苗种类较多，美国市场上市的有单价、双价和四价脑膜炎疫苗，最早出现的脑膜炎疫苗是 默克生产的 C 型脑膜炎多糖疫苗，此后陆续出现了 A 型和 AC 型脑膜炎多糖疫苗、ACWY 四价脑膜炎 结合疫苗，单价疫苗也逐渐被替代。 \u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E由于结合疫苗在免疫力较低的人群中有较好的免疫效果，故美国市场上主要是Menveo(GSK)和 Menactra(赛诺菲，简称 SP)的竞争。从技术角度，Menveo(GSK)使用了 CRM197 载体蛋白，免疫 效果好于使用白喉类毒素(DT)的 Menactra(SP)。GSK 的 Menveo来自 2014 年与诺华的资产置换， 彼时诺华斥资 160 亿美元收购 GSK 的癌症药物资产，同时诺华将疫苗业务连同专利(主要是 Chiron 公司，但不含流感疫苗业务)作价 71 亿美元出售给 GSK，在这次置换中 GSK 还获得了 B 型脑膜炎疫 苗 Bexsero，更重要的是并入了 Chiron 公司，它是全球第一家利用反向疫苗学制备疫苗的公司。随后 GSK 将自研的四价脑膜炎结合疫苗 Nimenrix(TT 载体蛋白)和四价脑膜炎多糖疫苗 Mencevax 于 2015 年出售给了辉瑞。 \u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E\u003Cstrong\u003E由于载体蛋白的差异，Menveo(GSK)比 Menactra(SP)能在更多青少年和成人中诱导高水平抗体 产生。\u003C\u002Fstrong\u003EPeter M. Dull 等人对 Menveo(GSK)和 Menactra(SP)进行对比，共计 2180 名 11-18 岁的青少年 随机接种两种疫苗，并分析接种一月以后受试者体内血清抗体滴度(hSBA)水平。结果显示接种 Menveo(GSK)的人群中抗体滴度水平较高者占比更大。2007 年一项试验招募了 1359 名未经接种者(19-55 岁)，在接种 Menveo(GSK)和 Menactra(SP)疫苗一月后，受试者体内四种血清型抗体滴度均大幅 增加。Menveo(GSK)对 A 型脑膜炎球菌的免疫效果非劣于 Menactra(SP)，同时对 C, W135, Y 型脑 膜炎球菌的免疫效果更佳。2014 年美国免疫咨询委员会(ACIP)对 Menveo(GSK)的推荐使用年龄 进行了扩大，由 9 月龄至 55 岁扩展至 2 月龄至 55 岁，促使 Menveo(GSK)的营收快速增长。由此可 见，GSK 四价脑膜炎疫苗免疫效果更好带动了销售额的高增长，而其核心技术传承自大名鼎鼎的Chiron公司。 \u003C\u002Fp\u003E\u003Cdiv class=\"pgc-img\"\u003E\u003Cimg src=\"http:\u002F\u002Fp3.pstatp.com\u002Flarge\u002Fpgc-image\u002F45bf877b1a2c40c5a9c7adf71f32dad5\" img_width=\"1704\" img_height=\"1100\" alt=\"预防性疫苗行业深度报告1：政策篇\" inline=\"0\"\u003E\u003Cp class=\"pgc-img-caption\"\u003E\u003C\u002Fp\u003E\u003C\u002Fdiv\u003E\u003Cdiv class=\"pgc-img\"\u003E\u003Cimg src=\"http:\u002F\u002Fp1.pstatp.com\u002Flarge\u002Fpgc-image\u002F1a3c5c6aa1a04584a3c1c8e560640984\" img_width=\"2048\" img_height=\"1270\" alt=\"预防性疫苗行业深度报告1：政策篇\" inline=\"0\"\u003E\u003Cp class=\"pgc-img-caption\"\u003E\u003C\u002Fp\u003E\u003C\u002Fdiv\u003E\u003Ch1\u003E\u003Cstrong\u003E政策篇 \u003C\u002Fstrong\u003E\u003C\u002Fh1\u003E\u003Cp\u003E\u003Cstrong\u003E美国百年疫苗行业经历两次重大波折，监管升级提升行业门槛和市场集中度\u003C\u002Fstrong\u003E\u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E由于疫苗技术及市场的特性决定了头部效应非常明显，美国疫苗行业具备典型的“二八原则”。1901 年美国有 8 家疫苗生产企业，至 2018 年共有 17 家企业，117 年间共有 31 家疫苗企业退出。其中 23 家是因为并购而淡出(包含出现事故而被收购的企业)，另外 8 家是由于行业负面事件的影响导致 其彻底退出，产业整合成为行业集中度提升的重要原因之一。\u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E产业整合的背后，实则是监管升级的推动，由于若干次事故的出现，美国疫苗产业1902、1944 和 1986 年出台了三次重大立法并对行业影响深远。而这一百多年间美国疫苗产业共经历了两段“波折”时 期，使得疫苗生产企业数量大幅下降，分别是 20 世纪初和 20 世纪 70、80 年代，第一次主要是行政 许可的力量使得企业退出，第二次是由于“无过失责任制”的判定导致法律诉讼增加，很多企业因 无力承担赔偿而退出。我们认为，区别于美国疫苗行业发展历程，中国疫苗行业集中度的提高将更 多依靠行政力量的推动(主要是审批制度)。 \u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E由于疫苗等生物制品生产过程的不可控性，生产工艺的稳定性和安全性便成为行业最基本也是最重要 的要求，负面事件的出现促使美国疫苗行业监管法规的完善和升级，尤其是对生产过程的安全性、半 成品及成品的纯度、效价等标准的制定及检测手段规范化的要求。从 20 世纪初疫苗生产、销售、品种 注册、流通、上市后监测等法规的逐步出台和机构的设立，奠定了美国疫苗安全管理体系的架构。 \u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E回顾美国人用疫苗行业出现的问题主要集中在:疫苗株出现问题(返祖);灭活等工艺出现缺陷; 佐剂性质认识不充分;原辅料安全性出现问题;疫苗添加剂对疫苗性质改变的认知不足;上市后评 价及索赔机制的建立等。 \u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E\u003Cstrong\u003E疫苗株的稳定性出现问题(返祖):\u003C\u002Fstrong\u003E1986年美国堪萨斯地区的一名婴儿因接种美国Cyanamid生 产的口服脊髓灰质炎减毒活疫苗(OPV 疫苗)Orimune 后感染脊髓灰质炎。研究发现 OPV 疫苗存 在一定缺陷，减毒的脊髓灰质炎病毒有极小的可能会在某些免疫缺陷者体内以及在外环境中发 生基因突变，返祖为致病力强的脊灰衍生病毒。美国Cyanamid公司因此赔偿一千万美元并在 1994 年被收购。 \u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E\u003Cstrong\u003E灭活工艺出现缺陷:\u003C\u002Fstrong\u003E1955年美国发生了一起非常严重的脊髓灰质炎灭活疫苗的接种事故，共有 12 万儿童接种了由加州柏克莱 Cutter 实验室制备的两个批号的脊髓灰质炎疫苗，结果有 60 名接 种儿童发生小儿麻痹症。事故的原因是由于福尔马林对病毒灭活不彻底，以及使用了不恰当的 疫苗安全检查方法。为了加强疫苗的管制，美国政府成立了专门的生物制品标准局来执行政府 的相应法规。 \u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E\u003Cstrong\u003E佐剂性质认识不充分:\u003C\u002Fstrong\u003E1959年帕克戴维斯的全细胞百白破和脊髓灰质炎结合疫苗Quadrigen获得 上市批准，在这种疫苗中使用了一种新的佐剂苄索氯铵。该疫苗上市后造成若干例不良反应， 其中一名婴儿因接种疫苗而瘫痪并永久智力受损。研究发现当温度变化时苄索氯铵会与具有相 反电荷的破伤风梭菌细胞壁结合从而造成佐剂失活和细胞壁破裂，使疫苗的效力降低、毒性增 加。1968 年帕克戴维斯因对佐剂性质研究不足和送检过程中操作不当而被判处 65 万美元罚金， 随后帕克戴维斯撤回了相应产品，该事件最终导致帕克戴维斯 1970 年退出疫苗市场。 \u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E\u003Cstrong\u003E原辅料的质量检验不到位\u003C\u002Fstrong\u003E:1.19世纪末美国用白喉杆菌免疫的马血清制备白喉疫苗，在1901年， 美国圣路易斯州出现白喉疫苗污染事件造成 13 名儿童死亡，事故原因是制备疫苗的实验室未经 检验而使用了被破伤风梭菌污染的血清。同年由于类似原因，美国新泽西州出现天花疫苗被破 伤风梭菌污染事件，导致 9名儿童死亡。这两起事件促使美国在 1902 年出台《生物制品控制法》， 首次对疫苗产品的纯度和效力提出要求。 2. 1942 年，在第二次世界大战时，美国的参战人员在接种黄热病疫苗的同时还注射人免疫血清 以提高抵抗力，结果大约 2500万接种者中有 2.86 万发生黄疸性肝炎，其中 62 人死亡。调查发 现，有些批号的人免疫血清被肝炎病毒污染。这起污染事件的发生，促使对生物制品生产过程 和上市前进行产品纯度等质量控制，美国国会 1944 年对 1902 年的法规进行了补充，严格规定了 生物制品如疫苗的安全性、纯度和效价的定义，及其标准测定方法等。 \u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E疫苗添加剂对疫苗性质改变的认知不足:硫柳汞是一种含有 49.6%乙基汞的有机化合物，礼来 在 1929 年开发了硫柳汞并注册商用。作为疫苗中最广泛使用的防腐剂之一，硫柳汞与自闭症的 关系长期以来是争论的焦点。作为硫柳汞的开发商，礼来面临数百起民事诉讼而且不能由疫苗 伤害赔偿计划进行覆盖，这导致礼来在 20 世纪 80 年代停止生产含有硫柳汞的产品并最终于 1988 年退出疫苗市场。1999 年美国疾控中心和 FDA 也要求制造商从儿童疫苗中去除硫柳汞。 \u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E上市后评价是疫苗质量控制与监管的重要组成部分:1.1976年在美国发生了两例重症流感病毒 感染，并从患者身上分离到猪流感病毒，血清学研究发现病毒抗原性和1918 年流感大流行的病 毒血清型相同，便应急进行了上市审批，并采取了在全国范围内接种猪流感疫苗的紧急措施， 大约接种了 4500 万剂疫苗。检测发现在新近接种的人群中，出现了患格林-巴林综合征的患者。 经调查证明在接种猪流感疫苗后其格林-巴林综合征的发病率比通常发病率高 3.96-7.75 倍。 2. 轮状病毒疫苗 Rotashield和莱姆病疫苗 LYMERix 的上市及撤回同样反映了疫苗上市后评价的重要 性。1998 年惠氏实验室的轮状病毒四价减毒活病毒疫苗 Rotashield 获得 FDA 批准，随后在当年 9 月 至次年 10 月，美国疫苗不良事件报告系统 VAERS 共计收到 101 例与 Rotashield有关的经证实和推 定的肠套叠病例，1999 年底惠氏宣布从市场上撤回该疫苗。1998 年 FDA 批准了史密斯凯恩公司生 产的莱姆病疫苗 LYMERix。莱姆病是一种由螺旋体细菌伯氏疏螺旋体造成的蜱传疾病，尽管存在 有效的治疗手段，针对莱姆病的预防仍然是最佳选择。在获得许可的一年内，LYMERix 造成约 66 名接种者出现严重关节炎。研究发现在具有人白细胞相关抗原基因型的人群中，LYMERix 可能会 导致这些遗传易感个体的自身免疫。最终史密斯凯恩公司在 2002 年撤回了该产品。 \u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E完善的索赔机制保障了行业的良性发展:1970至1986年间，由于针对疫苗生产企业的诉讼数量 增加，部分疫苗企业缩减产品品种，造成市场上疫苗种类的急剧减少。美国国会于 1986 年通过 了《国家儿童疫苗伤害法》，成立了疫苗不良反应监测系统(VAERS)，并从每支疫苗的销售 额中缴纳 0.75 美元税收作为救济基金的来源，从国家层面对受疫苗影响的个人给予补偿。1988 年在此基础上又通过了《疫苗伤害赔偿程序》，大大简化了疫苗伤害赔偿申请手续。相应法案 及赔偿计划建立后，因诉讼导致的疫苗生产商数量下降的趋势在此后的十年内有所缓解。\u003C\u002Fp\u003E\u003Ch1\u003E\u003Cstrong\u003E美国疫苗行业事故研究——从卡特实验室事件看事故成因及行业影响\u003C\u002Fstrong\u003E\u003C\u002Fh1\u003E\u003Cp\u003E美国疫苗历史上最重大的事故之一当属 1955 年 4 月末卡特实验室的索尔克(Salk)脊髓灰质炎灭活 疫苗事件(索尔克疫苗是由 Mahoney、MEF-1、Saukett三种脊髓灰质炎病毒毒株经 Vero 细胞培养后， 经福尔马林灭活制成的疫苗，该疫苗于 1954 年 6 月首次在美国进行大规模的随机对照双盲试验，并 于 1955 年 4 月初证实其安全有效保护率达到 85%-90%)。1955 年 4 月该实验室最初生产的 8 批针剂 中有 2 批病毒未被完全灭活，最终导致 200 人永久瘫痪和 10 人死亡，卡特实验室因此被起诉。回顾 分析可知，事故最核心成因是卡特实验室的操作不规范、质控环节不严谨，以及美国监管部门的失 职造成的。 \u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E从理论层面来看，量产的灭活病毒疫苗有一定概率出现活病毒。根据索尔克的理论，经甲醛处理时 间与单剂疫苗中活病毒数量间呈现线性递减关系。但在各公司实际操作中发现，这一负向关系是非 线性的，甲醛处理时间超过一定限度后灭活效果逐渐减弱。5 家大批量生产索尔克疫苗的公司均有不 合格产品出现。 \u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E\u003Cstrong\u003E从生产角度看，卡特实验室操作不规范是事故产生的主要原因\u003C\u002Fstrong\u003E，尽管各公司均出现不合格产品，但 卡特实验室的疫苗对接种者的危害最大。礼来、帕克戴维斯和皮特曼摩尔制造的疫苗接种后报告病 例数量在预期范围内，惠氏与卡特实验室的产品不良反应却超出预期。而且根据统计结果，卡特实 验室疫苗的致残率是惠氏同产品的十倍左右。 \u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E相比于其他企业，卡特实验室在疫苗生产过程中明显存在操作不规范行为，为缩短过滤时间，卡特 实验室使用过滤不彻底的玻璃过滤器。玻璃过滤器偶尔会使少量含有病毒的细胞碎片通过，由于采 用毒力最强的 Mahoney 毒株，含有细胞碎片的未完全灭活疫苗致病效果比自然毒株更强。尽管索尔 克在实验过程中也使用玻璃过滤器，但其在几天之内就对过滤产物进行处理，而卡特实验室未确定 甲醛灭活的时间，对过滤产物的放置时间长达数周甚至数月，这会使烧瓶底部形成细小的 Vero 细胞 碎片。甲醛处理 16 小时后会出现 14500 个传染性病毒颗粒，而在处理 28 小时后传染性病毒颗粒的数 目为 38000 个，经甲醛处理时间更长的样本中含有更多的病毒数。卡特实验室的不规范行为还包括 在给爱达荷州儿童的疫苗灭活过程中只检测了两个样本，没有及时发现活病毒的存在。\u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E\u003Cstrong\u003E从监管角度看，卡特事故与美国生物制品实验室取消了连续批次生产经验的要求及监管放松有关。\u003C\u002Fstrong\u003E\u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E由于 1952 年脊髓灰质炎致死率达到 1920 年以来的高峰，美国政府迫切需要保证脊髓灰质炎疫苗的供 应以稳定疫情。1954 年在脊髓灰质炎国家基金会的资助下(由罗斯福总统推动设立)，索尔克发起 脊髓灰质炎疫苗大规模人体试验。试验分为三个部分:作业规划、疫苗试生产和统计评估。其中疫 苗试生产部分由礼来和帕克戴维斯负责，安全性由国立卫生研究院进行检验。由于灭活病毒疫苗有 一定概率出现活病毒，国立卫生研究院与脊髓灰质炎国家基金会要求礼来和帕克戴维斯连续制造出 11 批稳定安全的疫苗。1955 年临床试验成功后，脊髓灰质炎疫苗正式进入商业化生产阶段，美国生 物制品实验室为了提高生产速度取消了对疫苗生产商连续批次生产的经验要求，这使得除礼来和帕 克戴维斯之外的生产商缺乏连续大批量安全生产脊灰疫苗的能力。同时在之前临床试验试生产中， 国立卫生研究院对每一批疫苗都进行了组织培养和动物活体测试。而在后续商业化生产时出于成本 和效率考虑，美国生物制品实验室未对每一批次都进行检验，导致卡特的不合格疫苗得以上市。 \u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E卡特事故发生后，美国当局在技术要求及监管部门的设置方面均作出修改。由于卡特事故的主要原 因是操作不规范，生物制品实验室在索尔克疫苗生产方式上开发了更好的过滤、储存和安全测试程 序。同时，针对监管方面存在的漏洞，联邦政府赋予美国国立卫生研究院更大的监管责任，将生物 制品实验室从单独的实验室升格为下辖 7 个实验室的国家卫生研究院的一个独立部门，即生物制品 标准局。到 1956 年，该部门管理疫苗的专业人员从 10 人增加到 150 人。1972 年疫苗监管责任被转移 至 FDA，1987 年 FDA 将生物制品标准局并入生物制品评估研究中心(CBER)，负责疫苗监管的人员 被进一步增加至 250 多人。 \u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E\u003Cstrong\u003E卡特事故开启的“无过失责任”制度(指疫苗不良反应的受害者无需证明该企业是否在相应疫苗生 产过程中出现过失，可直接要求疫苗生产企业赔偿)为 1970-1986年间疫苗行业集中度的提高及疫苗 价格的上升埋下伏笔\u003C\u002Fstrong\u003E。尽管在审理过程中并未发现卡特实验室生产中的过失(但存在不规范)，法 院仍责令其向受害者支付赔偿并禁止其再次生产疫苗。1955 年至 1970 年间上市的疫苗种类较少，生 产企业并未受到该制度的太多影响，直至 1982 年缺乏依据的研究称百白破疫苗(DTP)会造成婴幼 儿的永久性脑损伤，截至 1987 年总计有超过 2100 万美元的 800 起诉讼出现。为支付巨额补偿费用， 疫苗企业不得不提高包括 DTP 疫苗在内的产品价格，尽管如此，仍有不少企业无力承担赔偿费用而 选择退出市场。在美国生产百日咳疫苗的公司数量从四家(惠氏，康诺，斯克拉沃和莱德利)减少 到一家(莱德利)。直到1986 年《国家儿童疫苗伤害法》的通过及 1988 年国家疫苗伤害补偿计划的 建立，疫苗厂商数量减少的趋势才得到缓解，疫苗价格也有所下降。\u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E\u003Cstrong\u003E美国疫苗行业内大型的并购行为主要集中在20 世纪 70、80 年代及 21 世纪初两个时间段，造成疫苗 行业集中度在这两个时间段内明显提高。\u003C\u002Fstrong\u003E从发生的驱动因素角度可将疫苗行业内发生的并购行为分 为两类，事故原因和正常经营。其中以正常经营为目的的收购还可以分为两类，大型企业通过收购 吸纳技术、补充产品线，小型企业通过并购整合资源提高竞争力。\u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E疫苗企业因出现安全事故而被收购:1968 年帕克戴维斯在 DTP-脊髓灰质炎疫苗 Quadrigen中使用未经 充分研究的佐剂苄索氯铵，造成一名婴儿出现严重不良反应，帕克戴维斯被判处 65 万美元罚金并于 1970 年被制药公司华纳兰伯特收购。1986 年美国 Cyanamid 公司因 OPV 疫苗接种后出现返祖，并导致 接种者出现严重不良反应而收到千万美元的罚单，随后在 1994 年被 AHP 公司收购(惠氏子公司)。 Chiron在 2004 年因生产车间不达标而停产，它曾是美国主要的两家流感疫苗生产商之一，约占有50% 的市场份额，2005 年诺华通过收购 Chiron进入美国疫苗市场。 \u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E大型企业通过收购吸纳技术、补充产品线:辉瑞在 1979 年因生产的麻疹疫苗 Pfizer-Vax Measles-K 及 Pfizer-Vax Measles-L 表现不佳而退出疫苗市场，在2000 年及 2009 年辉瑞通过收购华纳兰伯特及惠氏重 新回到疫苗行业，通过收购惠氏获得的沛儿 13 价疫苗，使辉瑞成为美国疫苗巨头之一。2007 年阿斯 利康通过对流感疫苗生产商 Medimmune的收购获得流感疫苗 FluMist，2008 年该疫苗约占有美国 10% 的市场份额。通过类似的收购行为，大型企业获得关键的疫苗品种或重要的疫苗技术，从而占据一 定的市场份额。 \u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E中小型企业通过并购整合资源提高竞争力:1989 年赛诺菲前身法国疫苗生产机构 Mé rieux Institute 对 Connaught 实验室进行收购，此前 Mé rieux Institute 缺少在美国市场上获批的产品，而 Connaught 在美国 市场拥有包括葡萄球菌毒素、结核菌素、四价脑膜炎疫苗及 Hib 疫苗等产品。1989 年美国 Cyanamid的子公司莱德利实验室耗资 2.38 亿收购 Praxis公司获得 Hib 疫苗，并与自身拥有的百白破疫苗结合于 1994 年推出 DTP-Hib联合疫苗。 \u003C\u002Fp\u003E\u003Ch1\u003E中\u003Cstrong\u003E美疫苗审批流程和上市后监管对比\u003C\u002Fstrong\u003E\u003C\u002Fh1\u003E\u003Cp\u003E\u003Cstrong\u003E中美两国对于疫苗上市具有相似的审批流程和要求，不同之处在于美国拥有更为完善的日常检查机 制和上市后监控体系。\u003C\u002Fstrong\u003E在中国，疫苗上市前审批环节较为重要的是 GMP 认证和三批疫苗一致性系统 验证，后者是在药监局检查组现场核查期间进行，对关键中间品进行抽样、检定，最终由中检院负 责对样品进行检定。在疫苗获批后，只有企业自检和中检院的批签发(2016 年以前飞检相对较少)。\u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E美国自 1902 年起对疫苗产业实行生产销售许可制度，GMP 是药品(含疫苗)生产企业需要达到的最 低标准之一。FDA 设有专门负责疫苗检定的部门 OVRR，对疫苗的安全性、纯度及有效性进行检测。 根据美国药典 USP35 所写流程，制造商需提供每个批次半成品和成品的样本以及自行检验的稳定性、 效力试验及其他一般试验(安全性，酸碱度等)的结果给 FDA。在 FDA 对结果进行评估及对样本的 安全、纯度和效力进行确认检测的同时，OVRR 的专业人员和生物制品委员会的成员对企业进行现场 抽检，FDA 检测及核查通过后企业即可获得生产许可。上市后生产企业要向 FDA 提交每一批自检结 果和样品，且 FDA 会对疫苗企业进行核准后检查。 \u003C\u002Fp\u003E\u003Cdiv class=\"pgc-img\"\u003E\u003Cimg src=\"http:\u002F\u002Fp3.pstatp.com\u002Flarge\u002Fpgc-image\u002F0750277020cb4b46b6e08720f276b9a8\" img_width=\"1254\" img_height=\"912\" alt=\"预防性疫苗行业深度报告1：政策篇\" inline=\"0\"\u003E\u003Cp class=\"pgc-img-caption\"\u003E\u003C\u002Fp\u003E\u003C\u002Fdiv\u003E\u003Cdiv class=\"pgc-img\"\u003E\u003Cimg src=\"http:\u002F\u002Fp1.pstatp.com\u002Flarge\u002Fpgc-image\u002F1087968d301a46d0ba9b938a3e55bfb3\" img_width=\"1200\" img_height=\"938\" alt=\"预防性疫苗行业深度报告1：政策篇\" inline=\"0\"\u003E\u003Cp class=\"pgc-img-caption\"\u003E\u003C\u002Fp\u003E\u003C\u002Fdiv\u003E\u003Cp\u003E在日常检查方面，中国目前采取的飞检制度正逐渐向美国FDA 生物制品稽查制度(Team Biologics Inspection)的过程管理理念靠拢，但仍存在较多差异，如惩处的力度不同、核查的细致程度不同等。2015 年中国药监局出台《药品医疗器械飞行检查办法》，提出加强对药品安全风险的防控，明确在 核查投诉举报问题、调查产品质量风险、调查药品不良事件、随机监督抽查的情况下进行飞检，并 且飞检的主体权限由国家一级监管部门下放至省一级监管部门。同时对飞检后的处理方式也有了更 多针对性的办法，如限期整改、发告诫信、约谈被调查单位、召回涉事产品、收回认证证书、暂停 生产、立案查处等决定。 \u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E美国的生物制品稽查模式于 1997 年由 FDA 建立，1999 年将疫苗纳入监管范围，由监督事务办公室(ORA)牵头进行。1999 年以前 FDA 对疫苗企业的核查仅局限于一些科学技术问题，这之后更多全 面核查质量控制、生产记录的留档、生产设备的清洁、人员的资质、实验室控制等问题。如 1999 年 核查发现 Parkedale公司在流感病毒疫苗的生产和过程控制存在不符合 CGMP 的缺陷，2000 年的检查 中发现其仍有不合规的地方随即叫停了 Parkedale 流感疫苗的生产，经过反复的交涉、检查和整改， 由于错过流感季承受了较大的损失以及整改的高额成本，最终 Parkedale 退出了流感疫苗市场。2002 年检查发现惠氏违反了 CGMP 的规定，因此对惠氏处以 3000 万美元罚款，随着监管趋严而流感疫苗 由政府采购、价格较低、市场需求也无法准确预测，惠氏在该品种连续多年无法盈利，也因此退出 流感疫苗市场。生物制品稽查整改增加了疫苗生产企业的成本，而美国CDC 作为最大的儿童疫苗购 买方(购买量占美国的一半以上)对这些疫苗价格设定了价格上限，而生产企业又不能通过涨价转 移稽查整改的成本，最终影响了市场的供给，甚至在 2000 年至 2002 年造成美国市场上部分疫苗品种 的短缺。如 2000 年秋季开始美国儿童疫苗出现短缺，一开始是白喉破伤风疫苗(TD)和流感疫苗， 2001 年 1 月 DTaP 疫苗和肺炎链球菌疫苗(PCV)开始出现短缺，随后是麻腮风疫苗(MMR)和水痘 疫苗在 2001 年 10 月出现短缺，同时乙肝和 Hib 疫苗也出现短缺。 \u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003EFDA规定生物制品稽查采取 Level I 或 Level II 两种方式，Level I 是对质量体系、厂房设施设备系统、物 料系统、生产系统、包装和贴签系统、实验室控制系统这六大系统进行深度综合的审查，以评估企 业是否符合 CGMP，这种方式一般是在初次 CGMP 认证或出现药品严重不良反应或被反复投诉等问题 时进行。Level II 一般是对质量和生产系统及其他一个系统进行的两年一次的定期审查，这种例行检 查一般是有证书更新或有不符合 GMP 历史等情况进行。为了保证执法过程的严格合法，审查的过程 和结果有标准的流程(如存在缺陷): \u003C\u002Fp\u003E\u003Cul\u003E\u003Cli\u003E检查员签发 483 表格(Form 483)，制作确定检查报告(EIR)交由 FDA 地区办公室或中央办公 室负责人; \u003C\u002Fli\u003E\u003Cli\u003E受检企业对483表格中所列缺陷在签署后的15个工作日内进行回复，并会收到FDA签发的EIR; \u003C\u002Fli\u003E\u003Cli\u003E(发现严重缺陷且对483表格的回复不被认可)FDA对受检企业签发警告信(WarningLetter)， 企业必须在15个工作日内回复，详细解释如何解决这些缺陷，以及如何防止其再次发生; \u003C\u002Fli\u003E\u003Cli\u003E收到警告信后可能禁止企业的药品出口至美国，不再审批该企业申报的药品资料，收到同意判 决书(Consent Decree)，收到 Consent Decree 会要求受检企业雇佣第三方帮助和监督企业进行系 统整改，第三方会直接向FDA汇报进度，如果未按时完成整改(一般是30天期限)会予以按天 计算的罚款。 \u003C\u002Fli\u003E\u003C\u002Ful\u003E\u003Cp\u003E除生物制品稽查外，完善的疫苗上市后监控系统为美国疫苗的安全保障体系提供全面支持。中国疫 苗的上市后监控主要形式为疾控中心对接收到的疑似不良反应病例进行上报，由省级或以上部门组 织专家审评鉴定，确认疑似不良反应是否与疫苗接种相关。相比之下，美国对疫苗的上市后监控体 系更为完善、数据信息挖掘更加智能，该系统由三部分构成，被动监控系统(不良事件报告系统 VAERS和疫苗安全数据链接 VSD)，主动监控系统(哨点系统 Sentinel Initiative，包括迷你哨点和联邦合作伙 伴系统)以及上市后研究。被动监控系统是FDA最早建立的上市后监控体系，通过接收不良反应报 告在疫苗上市后评估其安全性和有效性，并为国家疫苗伤害赔偿系统提供数据支持。\u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E美国不良反应报告系统 VAERS 是上市后评价的重要数据来源，惠氏轮状病毒疫苗 Rotashield 和莱姆病 疫苗 LYMERix 的撤回是 VAERS发挥上市后评价作用的典型案例。1. Rotashield 是美国首个轮状病毒四 价减毒活疫苗，获得 FDA 许可前的多次临床试验证实了 Rotashield 的安全性，但由于临床试验样本量 的局限性在 1999 年商业化接种过程中，VAERS 的数据提示 Rotashield 有增加肠套叠(接种后的严重不 良反应之一)的风险最终使得该疫苗撤回。据美国免疫咨询委员会(ACIP)估计，Rotashield的撤回 每年减少大约 1200 例潜在的肠套叠病例出现。2. 1998 年 FDA 批准了史密斯凯恩公司生产的莱姆病疫 苗 LYMERix(由伯氏疏螺旋体所致的自然疫源性疾病)。LYMERix 使用重组伯氏疏螺旋体的表面蛋白OspA作为抗原，在 III 期临床试验上万名接种者中证实其安全性和有效性。LYMERix 上市后，美国范 围内的莱姆病发病率得到控制，但后续 VAERS 收到 905 份接种后出现不良反应事件的报告。深入研 究发现在具有人白细胞相关抗原(HLA)型 DR4 +基因型的人群中，OspA(莱姆疫苗 LYMERix使用的 抗原)与淋巴细胞功能相关抗原高度相似，因此OspA抗体可能会对自身免疫靶点产生反应从而导致 接种者出现自身免疫型关节炎。最终史密斯凯恩公司于2002年撤回了 LYMERix。 \u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E2008年 5 月 FDA 建立了哨点系统，包括迷你哨点(MINI-Sentinel)和联邦合作伙伴(FPC)两个项目。 迷你哨点是哨点系统的第一阶段，其数据来源包括医院、大学和研究所在内的 18 家合作单位，覆盖 人口超过 1.8 亿。联邦合作伙伴系统则是基于 FDA 与退伍军人事务部等联邦政府部门的合作，对每个 部门的数据分别运行分析。美国利用哨点系统已开展了多项流行病学研究，FDA 也通过哨点系统对 受监管疫苗的安全性进行主动评估，以此作为 VAERS 的补充。 \u003C\u002Fp\u003E\u003Ch1\u003E中国疫苗事故及监管政策的变化升级\u003C\u002Fh1\u003E\u003Cp\u003E从美国疫苗行业发展历程看，生物制品行业最大的风险是产品的安全性问题，每一次事故都催生了 强化监管行为、提升了生产企业的质控理念，监管的升级即是对行业的一次洗牌，最终诞生了一批 疫苗巨头企业，因此中国的疫苗事故同样是行业发展过程中的必然经历。而在中国疫苗安全事故主 要发生在生产和流通环节，如生产记录造假、流通过程混乱、运输条件缺乏保证等方面。未来几年 中国的疫苗市场也会通过监管升级重新洗牌，技术和工艺的积累水平，将会以品种的方式在市场竞 争中体现并拉开差距。 \u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E\u003Cstrong\u003E流通过程混乱\u003C\u002Fstrong\u003E:2005年安徽泗水县基层防疫站为当地19所学校的中小学生接种甲肝疫苗前，未 要求疫苗厂家提供生产资质和相关材料而使用了不合格的产品，造成约 120 名学生在接种后出 现了不同程度的过敏反应、一名儿童死亡。这起事件促使相关机构重视对疫苗流通过程的控制。 2005 年《疫苗流通和预防接种管理条例》中明确规定疾病预防控制机构在购进疫苗时应当向疫 苗生产企业和疫苗批发企业索取相关证明，审核企业生产和销售疫苗的资质。2009 年 10 月广西 一名注射了狂犬疫苗的男童被咬伤后，因狂犬病病发致死，调查发现所用的狂犬病疫苗在个人 之间经多次转卖，批签发合格证、批号和日期均系伪造，随后法院判决 8 名被告有期徒刑一年 至有期徒刑二年六个月不等。 \u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E\u003Cstrong\u003E运输条件缺乏保障\u003C\u002Fstrong\u003E:2016年山东疫苗非法经营案中涉案人员从上线疫苗批发企业人员及其他非法 经营者处非法购进 25 种儿童、成人用二类疫苗，未经严格冷链存储运输销往全国 24 个省市，最 终造成一名儿童死亡。事件发生后，食药监局紧急修改《疫苗流通和预防接种管理条例》，规定 第二类疫苗由省疾控集采或县疾控直接采购，禁止向其他单位或个人销售二类疫苗。2017 年国家 药监局出台了单独的《疫苗储存和运输管理规范》，对疫苗储存运输设备提出要求，细化温度检 测机制，要求疫苗配送企业、疾病预防控制机构、接种单位对疫苗运输全程进行温度监测。\u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E\u003Cstrong\u003E生产记录造假，系统抽检不足以满足监管需\u003C\u002Fstrong\u003E求:飞行检查是国际上通用的提高工厂检查有效性 的手段之一，我国于 2015年建立飞检制度，在此之前，对疫苗行业的监管依赖于大规模系统抽 查。2008 年药监局曾在大规模系统抽查中发现河北福尔生物和江苏延申生物生产的狂犬病疫苗 存在违规添加核酸类注射液以提高效力数据的质量问题。虽然大规模系统检查能够较为全面地 发现疫苗生产过程中存在的问题，但由于规模大和持续时间长，系统抽检发生频率较低，不能 满足行业监管的需要。飞行检查则避免了大规模系统检查的缺陷，对加强疫苗监管具有积极的 作用。2018年国家药监局通过飞检发现长生生物冻干人用狂犬病疫苗生产记录存在造假等行为。 \u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E由于 2018 年疫苗事件的社会影响，全球首部疫苗相关的法律加速出台，2019 年 6 月 29 日十三届全国 人大通过《疫苗管理法》，并将于 12 月 1 日正式实施。《疫苗管理法》是以最严谨的标准、最严格 的监管、最严厉的处罚、最严肃的问责制定监管方法。全法强调疫苗上市许可持有人应加强疫苗生 命周期质量管理，对疫苗安全性、有效性和质量可控性负责;鼓励疫苗上市许可持有人加大研制和 创新资金投入、优化生产工艺、提升质控水平、推动疫苗技术进步;鼓励疫苗生产规模化、集约化、 支持疫苗基础研究和应用研究，促进疫苗研制和创新，将预防、控制重大疾病的疫苗研制、生产和 储备纳入国家战略。\u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E全法不算附则一共 96 条，通篇仅 6 条不涉及全程管控和风险管理，其他法条从上市许可持有人、监 管机构、免疫接种单位角度对如何防控风险和履行职责进行了细化，尤其是大幅提高了上市许可持 有人作假、质控不到位产生危害的惩处力度(假疫苗处 15-50 倍、劣疫苗处 10-30 倍、作假欺骗处 15-50 倍罚款，相比之下《药品管理法》对生产销售劣药处 10-20 倍罚款)。全法的两大核心关键词为全程 管控、风险管理，对于生产企业的规模、质控、技术工艺提出了更高的要求，监管的趋势和要求完 全向美国靠拢，这也更加印证了我们提出的最优秀疫苗生产企业具备的三大标准，短期看品种、长 期看企业的技术和工艺积累。根据中检院数据，目前我国共有 45 家疫苗生产企业，但真正有批签发 记录的疫苗企业为三十家左右，未来几年无论是疫苗生产企业数量或重复注册的疫苗品种将会有所 下降。国家对疫苗生产实行严格准入制度，上市许可持有人应当具备疫苗生产能力，超出生产能力 确实需要委托，需经国家药监部门批准;而且不断提高疫苗的质量和技术标准，根据疾病防控、行 业发展对疫苗品种开展上市后评价，对产品设计、生产工艺、安全性或有效性明显劣于预防同类疾 病的其他类疫苗，注销该类所有疫苗的注册证并废止相应国家药品标准，因此行业门槛将会越来越 高、落后品种将逐渐被淘汰，强者恒强、良性循环的成长逻辑将在龙头企业身上逐步兑现。 \u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E\u003Cstrong\u003E温馨提示：如需原文档，可登陆未来智库www.vzkoo.com搜索下载本报告。\u003C\u002Fstrong\u003E\u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E\u003Cstrong\u003E关注公众号“未来智库”，及时获取最新内容。\u003C\u002Fstrong\u003E\u003C\u002Fp\u003E\u003Cp\u003E（报告来源：中银国际证券；分析师：柴博、邓周宇）\u003C\u002Fp\u003E\u003Cp class=\"ql-align-justify\"\u003E\u003Cbr\u003E\u003C\u002Fp\u003E\u003C\u002Fdiv\u003E"'.slice(6, -6), groupId: '6720419684279124484