民國時期的西北地區一直處在軍閥“馬家軍”的控制下，馬家軍源於清朝末年的同治回亂，這支實力強悍的回族部隊曾經叱吒了半個中國。馬家軍的主要領導人物是馬步芳、馬鴻逵、馬鴻賓、馬步青，人稱”西北四馬”。

1933年冬，南京國民政府任命孫殿英爲青海西區督辦，這一任命遭到了長期盤踞在青海地區的馬家軍的反對。但國民政府並沒有理會，而是堅持對孫殿英的任命，孫殿英企圖藉此機會獨佔東北。馬家軍的馬鴻逵、馬鴻賓、馬步芳、馬步青四個領導者決定聯合起來抵禦孫殿英的駐軍，孫殿英在青海與西北四馬進行了四個多月的激戰。

孫殿英部的七萬人愣是沒有打過馬家軍的五萬人，最後只能灰溜溜地跑了回去，此戰也被稱爲”四馬拒孫“。1936年，由兩萬多人組成的紅四方面軍西路軍西渡黃河，經河西走廊到達新疆一帶地區，企圖打通與蘇聯會合的通道。這次西征是中央沒有看清敵我形勢的決定，這個錯誤判斷讓紅軍遭受了重大損失。

馬家軍的馬步芳部、馬步青部對紅軍發起了猛烈的進攻，紅軍在黃河沿岸、永昌、古浪等地多次擊退馬家軍，但兇狠的馬家軍並沒有停止進攻，反而是進一步圍剿紅軍，兩萬多紅軍到最後只剩下了七百餘人。大部分紅軍戰士都在這次戰鬥中犧牲了，5月1日，中央派遣陳雲等紅軍將領帶着幾十輛車，滿載着服裝和慰問品，與紅四方面軍西路軍的餘部進行會見。西路軍的西征之戰以失敗爲結局，這場戰爭被公認爲是紅軍的最大慘敗。

西路軍失敗後，爲了保存西路軍餘部，黨中央致電周恩來、彭德懷等人，要求周恩來作爲黨代表，同馬步芳進行講和，並表示願以20萬銀元的代價換取馬家軍的停止進攻。1936年4月5日，黨中央領導人毛澤東致電身在西北的紅軍將領葉劍英，讓葉劍英代表中央告知馬步芳不要殘害紅軍戰士，馬步芳接受了紅軍的講和，最終同意送還集中在涼州的俘虜的紅軍戰士。

據有關資料調查，紅軍西征的人數有兩萬餘人，戰死者約七千人，被俘後遭到殘忍殺害的有五千多人，營救回延安的有四千多人，剩下的四千人與部隊失去聯絡，流落在外。