來源：科研圈

Jo Cameron 從小就沒有痛覺，也從不感到焦慮。科學家發現 Jo 身上攜帶着新的基因突變，使得她體內的一種內源性大麻素水平達到普通人的兩倍——這有點像吸了大麻的狀態。這個發現將推動我們對疼痛機制的理解，幫助找到應對疼痛的新方法。

圖片來源： Mark Pinder/The Guardian

活了 71 年，Jo Cameron 從來不知道疼痛是什麼感覺：她生孩子的時候沒有用麻醉劑，“感覺就跟撓癢癢似的”；患上嚴重的關節疾病也只是感到走路不方便。而且她從來沒有焦慮或恐慌的體驗。

像 Jo 這樣的人，大約每一百萬人中才會出現不到一例。最近，研究人員對 Jo 的基因進行測序，發現了全新的關鍵基因突變。這將幫助我們理解疼痛與焦慮之間的關聯，或許還能催生新的止痛藥物。

無痛人生

Jo 來自號稱“英國最北端城市”的因弗內斯（Inverness）。直到 65 歲，她才意識到自己的與衆不同。此前，她的髖關節出現了問題，走起來一跛一跛的，但因爲她一直不覺得疼，醫生們也都沒當回事。這種情況持續了三四年，當她最終接受 X 光檢查的時候，她的髖關節損傷已經十分嚴重，醫生趕緊給她安排手術。

接下來，醫生髮現她的手指已經因爲關節炎彎曲變形，又爲她進行了雙側大多角骨切除術（trapeziectomy）。外科醫生說這種手術“疼得跟上刑一樣”，病人在手術後一般會要求追加止痛藥，而 Jo 仍然不喊疼。

這一切終於引起了麻醉醫生 Devjit Srivastava 的注意。經過仔細詢問，Jo 想起了更多不同尋常的經歷：生孩子的過程“就跟撓癢似的”，她不明白爲什麼別人都覺得分娩很痛苦；八歲的時候她摔斷了左手手腕，沒有告訴任何人，幾天後手臂的骨骼開始癒合，長成了一個奇怪的角度；她還經常被割傷和燙傷，但她說傷口似乎總能很快恢復。

更奇特的是，Jo 也從來沒有體驗過焦慮和恐慌。兩年前，一輛麪包車撞上了 Jo 的車，車子衝出路面，翻倒在溝渠裏。年輕的麪包車司機嚇得全身發抖，Jo 卻從車裏爬出來，上前安慰他。

雙倍的大麻素

倫敦大學學院（UCL）的研究團隊對 Jo 及其家人的 DNA 進行測序，最終將關鍵鎖定在FAAH 基因上。

FAAH 基因編碼的酶能夠分解一種內源性大麻素——花生四烯酸乙醇胺（anandamide，AEA）。顧名思義，這種物質與大麻的活性成分相似，能夠給人帶來放鬆的感受，並且與疼痛感知、情緒和記憶密切相關。

具體而言，Jo 身上攜帶着兩個突變。一個突變會抑制 FAAH 基因的活動，它在人羣中比較常見；另一個突變是一大段 DNA 的缺失。經過深入分析，科學家發現缺失的部分中有一小段屬於一個新發現的假基因（pseudogene），它被命名爲 FAAH-OUT。假基因是與正常基因相似、但不能編碼蛋白質的 DNA 片段，曾經被認爲是在基因組進化過程中形成的無功能性產物。研究團隊猜測，FAAH-OUT 很可能編碼了一段很長的非編碼 RNA（即不產生蛋白質的 RNA），從而對 FAAH 基因起到調控作用。

這兩個突變共同作用，使得 Jo 身上的 FAAH 基因徹底失活。沒有了分解它的酶，Jo 體內的內源性大麻素 AEA 不斷累積，在血液中的水平達到普通人羣的兩倍。這也解釋了爲什麼 Jo 的焦慮水平如此之低。事實上，在壓力和抑鬱測試中，Jo 都得到了最低分——0 分。（不過研究團隊指出，在他們接觸過的其他相似病例身上並沒有觀察到這種焦慮感的缺失。）

大麻中包含的多種活性物質統稱大麻素，它們的醫療用途是當下熱門的研究方向。| 圖片來源：Pixabay

研究團隊認爲，Jo 可能是從父親那裏遺傳了這樣的突變。她的父親生前幾乎從來不喫止痛藥，而她的母親和女兒都有着正常的痛覺；她的兒子也對疼痛不太敏感，經常被熱飲料或食物燙傷嘴巴，但情況沒有她那麼極端。

這份病例報告最近發表在《英國麻醉學期刊》（British Journal of Anaesthesia）上（論文鏈接）。論文共同通訊作者 James Cox 表示，考慮到 Jo 一直沒意識到自己和身邊的人如此不同，就這樣生活了六十多年，也許還有更多的病例沒有被發現。

神祕的痛覺

在腦科學如此發達的今天，疼痛仍然是人類最爲神祕的感覺之一。科學家仍然沒有找到所謂的“疼痛腦區”，因爲疼痛會激活許多不同腦區的活動，包括感覺、情緒、認知、決策和腦幹等。

在基礎的生理層面上，除了 Jo 這個獨特的病例，其他一些罕見疾病也能爲我們帶來啓發：疼痛與其他生理功能息息相關。

痛覺不敏感或完全缺失的人大約只佔人羣的不到百萬分之一，可能由不同的基因突變引起。這種情況大致可以分成兩類：一部分人是痛覺相關神經系統出現了整體的發育異常，另一部分人相關神經系統大部分完好，但是痛覺感受器無法工作。

由於痛覺感受器無法工作引起的疾病被稱爲先天性痛覺缺失（congenital insensitivity to pain），根據美國國立衛生研究院（NIH）的數據，目前有文獻記載的病例只有大約 20 個。這種疾病主要由 SCN9A 基因的突變引起，它編碼的蛋白是 Nav1.7 鈉離子通道的一個組成部分，而這種鈉離子通道存在於痛覺感受器和嗅覺神經元中。所以，先天性痛覺缺失患者大多完全喪失了嗅覺。還有研究顯示，那些保留了嗅覺的患者身上攜帶着另一個突變，他們同時還有出汗過多的症狀。

由於相關神經系統異常引發的疾病要複雜一些。其中一類名爲先天性無痛無汗症（congenital insensitivity to pain with anhidrosis，CIPA），也是由基因突變引起。這些患者不光完全喪失了痛覺，對溫度也不敏感（包括溫度感知和調節體溫方面），許多人同時還有智力低下等症狀。

由於體溫調節能力受損，先天性無痛無汗症患者死於發燒或中暑的風險高於一般人羣。| 圖片來源：Pixabay

而且，疼痛不完全是一種軀體感受，它還受到情緒的影響。有實驗表明，在社交中遭遇拒絕能夠激活與生理疼痛十分相似的大腦活動。許多人報告，在情緒悲傷的時候疼痛感也會變得更加強烈。而 Jo 的症狀揭示了疼痛和焦慮之間的關聯：能夠增加焦慮感的因素很可能也會加劇疼痛的感受。臨牀醫生也發現，當傷情相似的時候，焦慮水平高的病人主觀感覺更疼。

無痛的弊端

Jo 坦言，自己確實有一種逍遙自在的心態，身體也很健康，但這個基因突變確實給她帶來了一些不便。痛覺首先是一種保護機制，因爲沒有痛覺，Jo 常常無法及時發現自己受傷了。比如被燙傷的時候，她常常首先會聞到烤肉的味道，然後纔會發現哪裏不對。還有許多痛覺不敏感的人和她一樣患上了嚴重的骨骼或關節疾病，因爲他們無法及時發現早期症狀。

Jo 可能還無法享受暢快喫辣的感覺。辣其實是一種痛覺，但是對 Jo 來說，那不過是一陣“令人愉悅的灼熱感”。在 BBC 發佈的一個視頻中，Jo 和丈夫、麻醉醫生一同挑戰蘇格蘭紅帽椒（Scotch bonnet），這是世界上最辣的辣椒之一。喫下辣椒後，兩個男人很快變得滿臉通紅，忍不住開始罵髒話，而 Jo 笑呵呵地看着他們。

“蘇格蘭紅帽椒挑戰”，左側爲 Jo 的丈夫 Jim，右側爲麻醉醫生 Devjit Srivastava。圖片來源：BBC

此外，或許是由於記憶與情緒的緊密關聯，Jo 長期以來十分健忘。她常常話說到一半就忘了下文，或者忘記把鑰匙放在哪裏。

在止痛藥濫用問題日益嚴重的今天，像 Jo 這樣的病例對醫學界有着重要的意義。此前的FAAH 抑制藥物沒有通過臨牀實驗，而這一次發現的 FAAH-OUT 爲科學家指出了一個新的方向。James Cox 說：“我們能從她身上學到很多東西。一旦理解了這個新發現的基因如何運作，我們就能探索新的基因療法，模仿她身上的基因的工作機制。有數百萬人忍受着疼痛的折磨，我們非常需要新的止痛藥物。像 Jo 這樣的病人能讓我們對痛覺系統產生全新的理解。”