第二届“35 under 35”CSCO-良医汇2018优秀青年肿瘤医师风采大赛评选活动”报名及筛选阶段已正式结束！在众多参与报名筛选的医生中，有100位优秀青年医生脱颖而出！他们将在近期进行三轮PK，展示青年医生风采！第一轮为ASCO最新摘要解读，候选人在主办方指定的2018ASCO口头报告专题中自由选择一份口头报告进行点评（如：背景，结果的评价，对临床的意义，和其他研究的对照，优点和不足等等）,目前100位青年医生在规定的时间内已将解读提交，解读很精彩，现展示出来，供各位品读！欢迎转发，让更多的医生同道看到青年力量！欢迎评论，发表您的见解，与青年医师同台论道！

Abstract 6029：洛铂对比顺铂+5-氟尿嘧啶联合调强放疗治疗局部晚期鼻咽癌：一项多中心、随机、III期临床试验

背景：基于顺铂的放化综合治疗模式已被广泛应用为局部晚期鼻咽癌（LA-NPC）的一线方案。然而，顺铂会引起严重的毒性。我们之前一项II期临床试验显示洛铂+5-氟尿嘧啶（5-FU）诱导化疗联合洛铂同期放化疗（CCRT）在LA-NPC中具有较好的疗效，且其不良反应可接受。因此，我们进行该试验以评估洛铂+5-FU诱导化疗联合洛铂同期化疗+调强放疗（IMRT）对比顺铂+5-FU诱导化疗联合顺铂同期化疗+ IMRT的疗效与毒性。

方法： III-IVB期的NPC患者1:1随机分为两组，分别接受洛铂+5-FU诱导化疗联合洛铂同期放化疗；或顺铂+5-FU诱导化疗联合顺铂同期放化疗。洛铂组中，患者诱导化疗期间需接受两程洛铂（30 mg/m2，d1，d22）+5-FU （4 g/m2，持续静脉输注120h），同期化疗期间需接受两程洛铂（30 mg/m2，d43，d64）联合IMRT。顺铂组中，洛铂将被替换为顺铂（100 mg/m2）。试验的主要终点为无进展生存（PFS）。

结果：在494名符合入组条件的患者中，250名被分配至洛铂组，244名被分配至顺铂组。两组患者的总缓解率无显著性差异（98.6% vs. 97.7%, P= 0.459）。经过42.6个月的中位随访后，洛铂组患者的3年PFS率为78.9%，顺铂组为82.0%，二者无显著性差异（P= 0.985）。诱导化疗期间，顺铂组的3-4度白细胞减少、中性粒细胞减少、恶心、呕吐等不良事件发生率显著高于洛铂组（all P< 0.001） 。同期放化疗期间，顺铂组有更多患者出现3-4度贫血，恶心，呕吐等(all P< 0.001).

结论：在LA-NPC中，洛铂+5-FU诱导化疗联合洛铂同期放化疗与基于顺铂的放化综合治疗方案相比，基于洛铂的治疗方案生存率与顺铂相近，且其急性不良事件的发生率更低。该试验需进一步的长期随访结果以确定基于洛铂的治疗方案是否可成为LA-NPC的一线方案。临床试验信息：ChiCTR-TRC-13003285。

Abstract e18023：同期放化疗联合节拍化疗治疗局部晚期鼻咽癌的疗效与毒性分析：一项II期前瞻性试验

背景：同期放化疗（CCRT）是鼻咽癌（NPC）的标准治疗模式。然而，在CCRT后进行的辅助化疗是否有效仍具有争议。节拍化疗是一种新型的给药模式，其特点为低剂量、高频率、持续性给药。该试验目的为初步评估CCRT后使用卡培他滨单药节拍化疗在局部晚期NPC中的疗效与毒性。

方法：该研究纳入了67名III-IV期（UICC第八版分期）局部晚期NPC患者。所有的患者均接受了根治性CCRT+卡培他滨节拍化疗。75名仅接受了根治性CCRT的患者被选为对照组。患者在CCRT期间接受2-3程基于顺铂的化疗方案，节拍化疗期间接受3程卡培他滨（750mg/m2, 每日两次）。

结果：中位随访时间为24个月。两组的2年总生存率及局部控制率相似。而与对照组相比，节拍化疗组的2年无远处转移生存率（94.9% vs. 89.5%）及无进展生存率（89.0% vs. 85.3%），然而未达到显著性差异。对于急性不良事件，中性粒细胞减少在节拍化疗组以及对照组中的发生率分别为50.7%和58.6%（1-2度），以及10.4%和8.0%（3-4度），血小板减少的发生率分别为22.4%和25.3% （1-2度）以及 6%和5.3%（3-4度）, 口腔黏膜反应发生率为65.7%和61.3%（1-2度） 以及17.9%和20%（3-4度）。对于晚期不良事件，口干在节拍化疗组以及对照组中的发生率分别为56.7%和54.7%（1-2度）以及3%和1.3%（3-4度）；听力损伤发生率为41.8%和38.7%（1-2度）。此外，对于卡培他滨导致的不良事件，所有的毒性级别均为1-2度：四肢麻木、皮疹、神经性头痛、和过敏反应的发生率分别为32.8%, 28.3%, 17.9% 和3.0%。两组的不良事件均无显著性差异（P> 0.05）。

结论：CCRT后使用卡培他滨节拍化疗在局部晚期NPC中是一种极具前景的治疗模式。节拍化疗可提高无远处转移生存与无进展生存，且其急性和晚期毒性均可接受。未来需更多大样本、长随访的研究以确定节拍化疗疗效。

点评：

今年的ASCO上并没有关于鼻咽癌的口头报告，即便如此，大会也展现了许多精彩的鼻咽癌研究成果，其中，个人认为较能代表局部晚期鼻咽癌治疗领域研究热点与未来趋势的即为上述两个试验：诱导化疗（Abstract 6029）与辅助化疗（Abstract e18023）的优化。在此我将对这两个试验进行合并解读。

1. 诱导化疗青出于蓝，终获转正

众多研究显示同期放化疗是局部晚期鼻咽癌治疗的根基[1, 2]，而在同期放化疗的基础上使用诱导或辅助化疗是否可额外增加患者生存获益尚有争议。诱导化疗在放疗前进行，其主要具有以下优点：（1）及早杀灭亚临床转移灶；（2）减轻肿瘤负荷，提高对后续放疗的敏感性；（3）患者一般状况较好，对化疗耐受性高，顺应性好。在调强放疗时代，远处转移已成为局部晚期鼻咽癌的主要失败原因，诱导化疗所具的降低远转的作用具有重大优势。2009年，来自香港的陈德章教授首次汇报了一项诱导化疗联合同期放化疗对比单纯同期放化疗的II期临床试验，发现在同期放化疗前使用诱导化疗可给局部晚期鼻咽癌患者带来总生存获益[3]。同年，NCCN指南将诱导化疗+同期放化疗增加为局部晚期鼻咽癌的3类推荐。此后，许多关于诱导化疗的临床试验陆续发表，精彩纷呈；截止2017年，已正式发表的诱导联合同期放化疗对比单纯同期放化疗的随机试验如下表所示：

越来越多的证据提示同期放化疗前使用诱导化疗可给局部晚期鼻咽癌患者带来获益，而今年一项大型的随机试验个体数据合并分析证实了诱导化疗可通过降低局部晚期鼻咽癌的远转风险而转化为生存获益[4]。因此，在综合现有循证医学证据后，2018年2月发布的NCCN指南终于将诱导化疗联合同期放化疗在鼻咽癌中的推荐级别从3级上升至2A级，与同期放化疗+辅助化疗并列为局部晚期鼻咽癌的最高级别推荐。历经八年，后起之秀诱导化疗终获转正。

然而，虽然诱导化疗+同期放化疗在鼻咽癌中的地位已得到认可，但如何将其方案进一步优化仍任重道远。我们从上表中可看到，并不是所有的诱导化疗方案均可给患者带来获益，目前较认可的诱导化疗方案主要为TPF、TP、PF与GP等，而同期放化疗中最为常用的化疗药物则为顺铂。在过去的20年里，基于顺铂的化疗一直是局部晚期鼻咽癌放化综合治疗中的标准方案，但是顺铂可引起频繁的恶心、呕吐、肾毒性及听力损伤，给患者在治疗过程中带来极大的身心痛苦，降低生活质量，寻找顺铂的替代药物十分重要。最近中山大学肿瘤防治中心的麦海强教授证实同期放化疗期间奈达铂可成为顺铂的等效低毒新方案[5]，迈出了重要的一步。2018 ASCO的Abstract 6029是一项来自中山大学肿瘤防治中心的多中心III期随机对照试验，其头对头比较了PF诱导化疗+顺铂同期放化疗的序贯治疗中洛铂是否可替代顺铂。该研究共纳入了接近500名患者，具有较好的统计效能，其初步结果显示洛铂组与顺铂组疗效相似，且洛铂组在诱导及同期化疗期间急性不良反应更低，或可成为顺铂的等效低毒新方案，使诱导化疗+同期放化疗的治疗方案得到进一步优化，其最终结果令人充满期待。此外，今年的ASCO也报告了另外两项在鼻咽癌中优化诱导化疗方案的研究，分别是在TPF方案中使用紫杉醇脂质体替代多西他赛，使用奈达铂替代顺铂（Abstract e18024），以及在PF方案中使用卡培他滨替代5-FU（Abstract e18070）。其他新试验也层出不穷，近期中山大学肿瘤防治中心启动了一项2*2析因试验以评估TPF诱导化疗+顺铂同期放化疗中奈达铂是否可替代顺铂，以及卡培他滨是否可替代5-FU（NCT03503136）。如何对诱导化疗+同期放化疗的序贯治疗方案进行整体的优化，在保证生存获益不变的情况下进一步提高患者生活质量已成为当前的一个研究热点。

2. 辅助化疗历久弥新，将迎蜕变

相比于诱导化疗这位后起之秀，辅助化疗可谓“老大哥“。自1998年起，NCCN指南即将同期放化疗+辅助化疗作为局部晚期鼻咽癌治疗的1类推荐，然而其生存获益更多来自同期放化疗，辅助化疗的价值并不确切。2012年中山大学肿瘤防治中心的马骏教授研究证实在同期放化疗基础上使用常规的顺铂+5-FU（PF方案）辅助化疗未能进一步提高疗效，且毒副反应严重，患者顺应性较差，辅助化疗完成率仅约为60%[6]。次年，NCCN指南将同期放化疗+辅助化疗从1类推荐降低为2A类推荐，并把单纯同期放化疗增加为2B类推荐。最近，来自香港的陈德章教授发表了一项使用EBV DNA作为标记物筛选高风险鼻咽癌患者行辅助化疗的试验[7]，该研究发现对于放化疗后可检测到EBV DNA的鼻咽癌患者，吉西他滨+顺铂（GP方案）辅助化疗并不能改善其生存，GP辅助化疗的完成率也仅约50%。局部晚期鼻咽癌患者完成同期放化疗后身体状况一般较差，较难再耐受大剂量的传统方案化疗，因此既往研究中辅助化疗的完成率均较差（约50~60%），即便使用了分子标志物进行高危患者筛选，额外的辅助化疗也无法给患者带来更多生存获益。伴随着诱导化疗+同期放化疗逆袭为同等的2A类推荐，辅助化疗似乎将要让贤，慢慢退出历史的舞台了？并不是，放疗是鼻咽癌的主要治疗手段，而辅助化疗可保证根治性放疗的优先实施，且对放疗后残留患者有挽救性作用，其在鼻咽癌的治疗中依然具有不可替代的地位。那该如何解决传统辅助化疗中毒性大顺应性差的问题呢？答案或许就在节拍化疗这一新兴的化疗模式中。

节拍化疗是指通过低剂量、高频率、持续性给药的方式应用细胞毒药物，使药物能够长时间维持在相对较低、有效的血药浓度，以达到延长疾病控制时间，同时大大降低毒副作用的目的[8]。与传统化疗相比，节拍化疗还具有抗肿瘤血管生成和免疫调节等独特的作用机制，并已在乳腺癌、肠癌等肿瘤中取得确切疗效。下表总结了节拍化疗与传统化疗的主要差异：

对于鼻咽癌，来自台湾的林进清教授于2014及2017年分别发表了两项回顾性研究[9, 10]，其结果均显示对于高危局部晚期鼻咽癌患者，在根治性放疗后口服氟尿嘧啶类药物进行为期1年的节拍辅助化疗可提高患者的总生存率和无远处转移生存率，且患者顺应性较好。节拍辅助化疗在鼻咽癌中具有重大应用前景，然而目前尚无相关试验正式发表，因此今年ASCO报告的这项来自四川省肿瘤医院的II期临床试验（Abstract e18023）具有重要意义。该研究中节拍化疗组共纳入了67名III-IV期的局部晚期鼻咽癌患者，其初步结果发现虽然节拍化疗组的患者2年无远处转移生存率（94.9% vs. 89.5%）及无进展生存率（89.0% vs. 85.3%）有所提高，但统计学上未达显著性差异，其原因可能为：1）该试验为II期，样本量较小，统计效能不足；2）随访时间较短，中位时间仅为24个月；3）试验入组标准为全部的III-IV期局部晚期患者，未对高危患者进行筛选；4）卡培他滨节拍化疗仅进行了3个周期（约两个月），时间太短。因此该试验中节拍化疗所带来的生存获益不够明显，未能显著优于对照组。不过令人鼓舞的是，节拍化疗组患者的急性不良事件发生率与对照组极为接近且毒性分级较低，提示节拍化疗在鼻咽癌中具有良好的耐受性与应用前景。未来需要更多的III期试验以明确节拍辅助化疗在鼻咽癌中的作用，其中中山大学肿瘤防治中心于2017年牵头启动了一项全国多中心III期试验以评估卡培他滨节拍辅助化疗在鼻咽癌中的疗效（NCT02958111），该试验计划纳入402名III-IV期（除去T3-4N0, T3N1）的高危局部晚期鼻咽癌患者，节拍化疗组患者需连续服用1年的卡培他滨，该试验即将入组结束，其结果令人期待。此外，PD-1抗体辅助化疗或可协同放疗的免疫激活作用进一步改善高危患者的生存，一项评价PD-1单抗SHR-1210辅助化疗在局部晚期鼻咽癌中作用的III期试验亦已开展（NCT03427827）。

目前，国际上众多学者正不断推动局部晚期鼻咽癌放化综合治疗的优化，而在此过程中，中国学者正发挥着越来越重要的作用。随着诱导化疗与辅助化疗的齐驱并进、各领风骚，我们有理由相信未来鼻咽癌的放化综合治疗将会迎来飞跃，高危局部晚期鼻咽癌患者的标准治疗模式可能成为诱导化疗+同期放化疗+节拍/免疫辅助化疗，在提高患者生存获益的同时改善生活质量，使鼻咽癌成为慢性病，Make NPC History。

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参考文献

1. Blanchard P, Lee A, Marguet S et al. Chemotherapy and radiotherapy in nasopharyngeal carcinoma: an update of the MAC-NPC meta-analysis. Lancet Oncol 2015; 16: 645-655.

2. Ribassin-Majed L, Marguet S, Lee AW et al. What Is the Best Treatment of Locally Advanced Nasopharyngeal Carcinoma? An Individual Patient Data Network Meta-Analysis. J Clin Oncol 2016; JCO2016674119.

3. Hui EP, Ma BB, Leung SF et al. Randomized phase II trial of concurrent cisplatin-radiotherapy with or without neoadjuvant docetaxel and cisplatin in advanced nasopharyngeal carcinoma. J Clin Oncol 2009; 27: 242-249.

4. Chen YP, Tang LL, Yang Q et al. Induction Chemotherapy plus Concurrent Chemoradiotherapy in Endemic Nasopharyngeal Carcinoma: Individual Patient Data Pooled Analysis of Four Randomized Trials. Clin Cancer Res 2018; 24: 1824-1833.

5. Tang LQ, Chen DP, Guo L et al. Concurrent chemoradiotherapy with nedaplatin versus cisplatin in stage II-IVB nasopharyngeal carcinoma: an open-label, non-inferiority, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2018.

6. Chen L, Hu CS, Chen XZ et al. Concurrent chemoradiotherapy plus adjuvant chemotherapy versus concurrent chemoradiotherapy alone in patients with locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma: A phase 3 multicentre randomised controlled trial. The Lancet Oncology 2012; 13: 163-171.

7. Chan ATC, Hui EP, Ngan RKC et al. Analysis of Plasma Epstein-Barr Virus DNA in Nasopharyngeal Cancer After Chemoradiation to Identify High-Risk Patients for Adjuvant Chemotherapy: A Randomized Controlled Trial. J Clin Oncol 2018; JCO2018777847.

8. Bocci G, Kerbel RS. Pharmacokinetics of metronomic chemotherapy: a neglected but crucial aspect. Nat Rev Clin Oncol 2016; 13: 659-673.

9. Twu CW, Wang WY, Chen CC et al. Metronomic adjuvant chemotherapy improves treatment outcome in nasopharyngeal carcinoma patients with postradiation persistently detectable plasma Epstein-Barr virus deoxyribonucleic acid. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2014; 89: 21-29.

10. Liu YC, Wang WY, Twu CW et al. Prognostic impact of adjuvant chemotherapy in high-risk nasopharyngeal carcinoma patients. Oral Oncol 2017; 64: 15-21.

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