摘要：在分子層面，哈佛醫學院教授袁鈞瑛帶領團隊圍繞細胞死亡的遺傳學機制開展研究，首次發現了細胞凋亡基因，並定義了細胞壞死，逐漸成爲衰老研究領域中重要的基礎研究方向之一。與會專家認爲，圍繞衰老研究，應針對當前重大的神經系統退行性疾病，凝練關鍵科學問題，深入開展分子、細胞、器官等不同層次的機制研究，這樣纔有希望找到對抗衰老疾病的新靶點。

來源：中國科學報

最近，長期致力於“漸凍症”治療與研究的北京協和醫院神經科主任崔麗英接診了一名患者。“哥哥幾年前確診，弟弟出現症狀後，這次老父親又帶着他來看病。”

她在近日召開的香山科學會議第647次學術討論會上，向與會專家提到這個病例。

“這兩個患者都是50多歲發病，攜帶特定的基因突變，意味着有遺傳因素。那麼，這個基因是如何起作用的？現有針對其他致病因素的藥物如何在這類患者身上發揮作用？同時我們還看到絕大部分‘散發’的案例，病因又是什麼？中國和其他國家患者統計規律差異背後的原因是什麼？”此次會議上，面對多位基礎研究者，崔麗英拋出了她心中的疑問。

作爲臨牀醫生，崔麗英不僅爲患者的遭遇感到揪心，更期待對漸凍症的病因和治療手段開展深入研究。

關注重大疾病

在科學家看來，學術上被稱爲“肌萎縮側索硬化症”（ALS）的漸凍症屬於神經系統退行性疾病，與衰老密不可分。

“研究和揭示衰老的本質規律，不僅是生命科學的永恆主題，也是科學應對老齡化、實現‘健康中國2030’戰略規劃的必要手段。”此次會議執行主席、中國科學技術大學生命科學學院教授申勇在會議上表示。

近年來，神經系統退行性疾病成爲有關衰老研究關注的焦點。

例如，圍繞阿爾茨海默氏症（AD），其主要病理特徵已被證實爲一種名爲“β-澱粉樣蛋白”沉積的斑塊和“tau蛋白”過度磷酸化形成的神經纖維纏結。

但近年來單獨針對這兩個靶點的藥物臨牀試驗均以失敗告終，讓科學家轉向其他的因素。

2018年6月，中科院上海藥物研究所研究員耿美玉帶領團隊研發的“甘露寡糖二酸（GV-971）”完成III期臨牀研究，成爲國際首個基於多靶點協同機制研發的AD新藥。

此外，北京天壇醫院副院長、神經病學中心主任王擁軍在會議上指出：“近期研究提示血管因素與阿爾茨海默氏症具有較強相關性。”臨牀試驗已經顯示，強化降壓治療降低了輕度認知障礙與阿爾茨海默氏症的風險。

在與會專家看來，儘管這些疾病在臨牀和基礎研究上取得了不同的進展，但其病因猶如一個黑箱，仍然成謎。

微觀機制有望打開“黑箱”

深入微觀層面的探索有望打開衰老和神經系統退行性疾病的“黑箱”。

在分子層面，哈佛醫學院教授袁鈞瑛帶領團隊圍繞細胞死亡的遺傳學機制開展研究，首次發現了細胞凋亡基因，並定義了細胞壞死，逐漸成爲衰老研究領域中重要的基礎研究方向之一。

圍繞表現爲廣泛肌肉無力和萎縮的“肌萎縮側索硬化症”，袁鈞瑛團隊則發現，細胞壞死調控分子RIPK1與這種疾病緊密相關，並且揭示了衰老與ALS發生之間的關係。“如果抑制這個基因的表達，則有望控制肌萎縮側索硬化症。”作爲此次會議執行主席，袁鈞瑛在報告中介紹。

在表觀遺傳調控方面，近年來，會議執行主席、中國工程院院士劉德培帶領團隊圍繞組蛋白去乙酰化酶開展研究，證實其與病理性心肌肥厚、動脈粥樣硬化、腹主動脈瘤以及壽命之間存在關聯。

“這類物質能夠通過調節物質代謝與能量代謝影響壽命及衰老。”劉德培指出。

同時，細胞層面的機理也獲得科學家的高度關注。

在專家們看來，溶酶體和線粒體等細胞器的變化可能蘊藏着細胞衰老的重要原因。“線粒體的早期變化可能是衰老的主要驅動因素之一。”南開大學教授陳佺提到。

期待開發單細胞新技術

與會專家指出，要洞察衰老過程中細胞乃至分子的變化，離不開新技術的發展。其中，用於“觀察”單個細胞的“單細胞技術”最受期待。

中科院神經科學研究所研究員張旭在會議報告中指出，針對單個神經元，藉助單細胞技術可以進行DNA測序、甲基化測序、RNA測序等研究。

“其中，以單細胞RNA測序的進展最爲迅速。”張旭說，“這使我們能夠分析神經元的細胞類型，篩選不同類羣神經元的代表性分子，檢測衰老過程中單個神經元的基因表達變化等。”

目前，國際上大部分的研究都針對DNA、蛋白質等大分子，對細胞內超過2萬個化學小分子在衰老中扮演的角色仍然缺乏系統深入的研究。

針對這一問題，中國科學技術大學生命科學學院教授熊偉帶領團隊開發了單細胞化學小分子質譜檢測技術。

與會專家認爲，圍繞衰老研究，應針對當前重大的神經系統退行性疾病，凝練關鍵科學問題，深入開展分子、細胞、器官等不同層次的機制研究，這樣纔有希望找到對抗衰老疾病的新靶點。