《我們爲什麼還沒有死掉：免疫系統漫遊指南》

內容簡介

我們爲什麼還沒有死掉？我們如何跟數百萬細菌夜以繼日地戰鬥？我們的免疫系統是從哪裏來的？怎樣面對免疫系統的天然缺陷？免疫系統損壞就無法重建嗎？病毒、細菌都在不斷演化，未來的抗藥性之戰應該怎麼打？ “提高免疫力”與“益生菌”都是消費陷阱？諾貝爾獎關於先天免疫講了什麼？

在這本小冊子裏，伊丹·本-巴拉克向我們展示了免疫系統是如何運作的，它是如何摧毀病原體的，我們爲何會對某些致病體產生免疫，同時，探討了免疫系統的演化以及我們關注的抗生素與疫苗的功能，並展望了免疫的未來。

作者簡介

伊丹·本-巴拉克（Idan Ben-Barak），耶路撒冷希伯來大學醫學學士、微生物學碩士，悉尼大學科學史與哲學博士，其代表作《奇妙的微觀世界：微生物是如何統治世界的》由書吏出版社（Scribe Publications）出版，已譯成 5 種語言，並獲得 2010 年美國科學促進會的優秀科學圖書獎（青少年組）。

譯者簡介

傅賀，美國伊利諾伊大學微生物學博士，現在佐治亞大學從事微觀海洋學與生態學研究。譯有《消失的微生物：濫用抗生素引發的健康危機》（獲2017年第十二屆文津圖書獎），《創世記：從細胞到文明，社會的深層起源》等科普圖書。

校者簡介

倪加加，中國科學院水生生物學博士，現於南方醫科大學珠江醫院工作，主要從事腸道菌羣與宿主健康關係研究。

書籍摘錄

第五章 干預的時代（節選）

你也許聽說過，所謂的“癌症”並不是一種疾病。在“癌症”的名下其實是許多不同的疾病，但它們有一個共同點：細胞的生長和分裂不受調控。幾乎人體內的所有細胞類型（個別例外，比如心肌細胞）都可能會出現這種情況。我們還沒有死掉的一個原因是，大多數時候，細胞都能把持住自己。如果把持不住了，也會有臨近的細胞（包括免疫細胞）來幫忙。免疫系統監視着全身的細胞，提前發現問題，清理可疑細胞。

要知道，分裂是細胞正常的生理表現之一。現在不妨仔細觀察一下你的手背，想一想手背上皮膚細胞的奇特命運。從細胞的角度來看，在幾十億年前，出現了第一個活細胞，它不斷地分裂，這個過程進行了無數次。在過去幾十億年的某個時刻，它跟一些兄弟姐妹細胞形成了鬆散的聯合體，這個聯合體不斷生長，細胞愈發密集，直到每一個細胞都有了特化的功能。這一顆細胞的特殊功能是繁殖，於是，它就贏得了倖存大獎：只有少數細胞能夠產生下一代，它就是其中之一。於是它繼續繁殖，每一次繁殖的時候，在每一個新的個體裏，它的兄弟姐妹細胞都會形成身體（並隨後死去），而它又再次被委任以繁殖的功能。如此億萬年過去了，人類出現了，這顆細胞也成了人類的繁殖細胞——一顆精子或卵細胞——該過程繼續着：不受限制地的生長，被安排到繁殖系統，幸運的受精，然後經過幾十年在人體的睾丸或者卵巢內受控地的生長、分裂，於是，開始一個新的繁殖循環。

這就是這顆細胞的存在史：從生命誕生之初直到你的出現——這時，這顆細胞的命運不再是負責繁殖，；而是成爲一顆上皮細胞。它不斷地分裂、生長，分裂、生長，不斷地分化，直到成爲一顆成熟的上皮細胞。突然之間，在生命出現以來的38億年裏，這顆細胞不能繼續繁殖了，它要面對死亡了。

細胞並不受意識的牽絆，也沒有歷史的視角，它以它慣有的方式冷靜地面對着這一切，但是，繁殖的衝動無疑非常強烈。在細胞內，特殊的機制確保了每一個細胞只在規定的時刻複製一次，但這些覈查機制並不完美，它們也可能被破壞，或者是由於輻射，或者是破壞DNA的化學物質（誘變劑），也可能是其他它原因。癌細胞就是失去了剎車系統的細胞。突變破壞了它的DNA，導致控制細胞繁殖的機制失控了。細胞於是返回執行它的最初計劃：儘可能快地繁殖。如果細胞是那種需要經常繁殖的類型，比如皮膚細胞或者結腸細胞，由於對它們的監控本來就鬆散一些，這類細胞失控的可能性也就更大。此外，這些細胞類型跟外部世界接觸得更多，也更有可能接觸到致癌物質。那些深埋在體內的、不需要經常複製的細胞，比如心肌細胞，癌變的可能性要低得多。

現在，癌症之所以危險，不僅僅是因爲細胞會不受約束的地生長。單純的腫瘤可以通過外科手術進行切除。真正的問題在於腫瘤轉移：癌細胞從初發部位傳播到身體的其他它部位，並在那裏繼續生長。謝天謝地，這並不是哪一個細胞都能完成的簡單任務。：一個癌細胞必須演化出了這樣的能力——從腫瘤塊脫離，侵入血液或者淋巴循環系統，然後成功地離開，在人體內的新組織裏落腳，繼續生長。對於體細胞來說，這可不是一件輕而易舉的事情，因爲它並不是什麼特化的病原體，但是癌細胞的確複製、突變得非常迅速。它們會經歷自然選擇，因爲其中較不成功的細胞會被免疫細胞靶向鎖定並摧毀。實際上，癌細胞具有適應新的生活方式所需的所有成分，而且演化有時的確也會把它們引上這條路。當然，這條演化之路是一個死衚衕——癌細胞最終也會跟患者一起死去 ——但癌細胞可不在乎這一點。

即使是“常規”的腫瘤也需要關心自身的生存，否則它們就會死去。最主要的，它們需要兩樣東西。第一個是血液供給：“成功”的腫瘤會誘導血管生成（angiogenesis），換言之，它們會引導血管向它們生長。第二個是不受免疫系統的攻擊。無論是外觀還是行爲，癌細胞跟常規體細胞都有所不同，而免疫系統的一個主要功能就是識別這些區別，並在癌細胞造成更多傷害之前摧毀它們。我們的免疫系統十分擅長此事——我們之所以還沒死掉，是因爲大部分癌細胞在造成破壞之前就被免疫系統清除了。儘管如此，那些更成功的腫瘤卻能夠發展出免疫抑制的能力，這會弱化免疫系統對付癌細胞的能力，而且這些腫瘤也會不斷演化出新的逃避免疫監視的方式。

在引起癌症的衆多病因之中，較爲駭人的一類是腫瘤病毒——我們知道，病毒往往會通過血液或者性接觸傳播，它會把自身的遺傳物質嵌入人體的基因組裏。對細胞來說，病毒基因的入侵往往會帶來嚴重的後果，而腫瘤病毒經常會使得細胞開始迅速增殖——這樣，對病毒纔有好處。

最近幾十年，研究人員纔開始從傳染性疾病的角度來理解癌症。有多少種癌症是由腫瘤病毒引起的？目前的估計是 15% -— 20% 。也許真實的比例比這更高，但這可能也不是壞事，：對免疫學家而言，病毒引起的疾病也就意味着可以通過疫苗來預防；實際上，研究人員已經開發出了集中針對腫瘤病毒的疫苗了，比如會引發宮頸癌的人類乳頭瘤病毒。未來，是否會出現預防某些癌症的疫苗呢？

如何治療癌症，一直都是一個棘手的問題。癌細胞有點像病原體——但是它們跟身體其它他細胞的區別微乎其微。抗生素和疫苗對癌症無能爲力；除了外科手術，目前主要的治療手段也就是放射治療和化學治療，這兩種辦法，實際上都是“殺敵一千，自損八百”。另外一個辦法是免疫治療——利用患者自身的免疫系統或者實驗室製備的免疫成分來幫助對抗癌症。

免疫療法實際上早在 19 世紀就出現了——我最初瞭解到這段歷史的時候也有點意外。臨牀醫生威廉·科利（William Coley）觀察到，某些引起患者發燒的感染實際上可以幫助治療癌症。從 1891 年起，他就使用滅活的細菌和細菌毒素的混劑成功地治療了癌症患者。當時，人們還難以理解，爲什麼這種辦法會奏效（今天我們知道，這種混劑會激活免疫應答，幫助對抗癌症），科利的療法也遇到了一些質疑。雖然從那之後醫生有時也會使用“科利疫苗”或者“科利毒素”，但是科利的免疫療法逐漸式微，放射療法成了主流。不過，今天，免疫療法大有捲土重來之勢。

在過去幾年，免疫療法取得了突飛猛進的發展，每週都會成爲科學界的頭條新聞。目前已有幾百個臨牀試驗在進行之中，有些已經走出實驗室投入臨牀使用了。一些較常規的手段包括強化已有的免疫功能——如果醫生認爲免疫系統對抗癌症的活力不夠強，我們就可以給一些免疫功能“鬆綁”，解除一些抑制功能。另外一些人則走的得更遠：在過繼性細胞療法（adoptive cell therapy）中，臨牀醫生從患者體內取出有抗癌能力的T細胞，在體外進行大量增殖，複製出數百萬的克隆T細胞，然後再注射回患者體內。另外一種做法是，從患者體內取出了T細胞，進行了體外克隆的同時向T細胞插入新的基因，增強它們識別、攻擊癌細胞的能力。

順便提一句，“向 T 細胞中插入新的基因”可不是一件簡單的事情；這不是機械操作，即使是最小的鑷子也不行。我們需要的是分子水平的工具。事實上，有一類天然的東西非常善於向 T 細胞中插入基因，它就是 I 型 HIV 病毒。 HIV 病毒本來就能結合在 T 細胞上，把它的基因注入T細胞內，並在其中增殖（因此破壞了免疫系統，引起了艾滋病）。研究人員利用的正是這種能力：他們剔除了 HIV 本身的致病基因（我猜想一定非常小心），然後替換上了專門針對癌症的受體基因，繼而用這種改造過的病毒感染實驗室裏培養的T細胞——於是，就得到了改造的T細胞，然後就可以注射到患者體內了。這就好比借 HIV 病毒的刀來治療癌症。

還有一種更直接的免疫治療的方法，那就是直接把抗腫瘤抗體注射到患者體內。爲此，你首先要非常確定使用的抗體只是針對癌細胞——如前所述，區分癌細胞與正常細胞往往並不容易。如果這一點做不到，抗體也會對人體正常細胞發起攻擊，那麼對癌症患者來說無異於雪上加霜。

一個引人入勝的方法是所謂的放射免疫療法——這是一種放射療法，而且只用於那些能對放射性響應的腫瘤，但是它同時借鑑了抗體驚人的特異性：它不再讓患者全身都接受射線處理，而是把放射性分子結合到針對癌細胞的抗體上，這樣，當抗體與跟癌細胞結合之後，癌細胞就可以接受到更多輻射，而身體其餘部分受到的影響較小。

此外，還有一些正在臨牀測試的抗體療法，也被稱爲“檢查點阻斷”療法（checkpoint blockade therapy）。它並不是針對癌細胞本身，而是調節癌細胞的免疫抑制能力，比如上文提到的可以注射到腫瘤裏的抗體。當抗體跟它們的靶標結合之後，覆蓋上癌細胞的某些受體，於是人體針對它們的免疫攻擊就大大加強。 2011 年，美國食品藥品監督管理局通過了伊匹（Ipilimumab）單抗注射液，可用於治療嚴重的黑色素瘤轉移，從那之後，又有幾種新的療法獲得審批通過。

我們正在見證免疫療法走進臨牀，成爲一種可行的治療手段；這可能會開啓癌症治療的一個新時代。但是，它仍然還處於初級階段。免疫療法還算不上是奇蹟。首先，它非常昂貴——每位患者的治療費用高達幾萬或幾十萬美元。除此之外，研究人員還無法預測哪些癌症會有效，以及哪些患者會得益。：有些患者對治療的響應極好——腫瘤在幾天或幾周之內就會消失，而有些人則完全不理會。免疫療法也有副作用，有些還非常嚴重，乃至危及生命——我們下一節裏會討論到，“刺激”或“增強”免疫系統是一項非常難以把握的事情。

題圖來自：維基百科

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