BioArt按：近期，有关哺乳动物温度感受机理的相关研究陆续发表在Nature、Science和Cell等杂志上，这些研究大大加深了人们对于体温调节机制的认识。2016年8月，Nature文章率先报道小鼠体内TRPM2离子通道是感度感知所需要的；9月Science报道了TRPM2可能是人们寻找已久的大脑内部温敏神经元的温度感受器，能够在体温增加的时候，帮助降低体温，维持体温恒定；9月Cell报道了BDNF标记了一类新型的温敏感神经元，在自然状态下被热激活，从而降低体温促进小鼠寻找冷的环境。在这场激烈的学术竞争中，来自上科大沈伟课题组今天在线发表的这篇文章也在哺乳动物体温调节的神经环路机制上做出非常出色的工作，而且这项研究很大程度上并不逊于前面提及的三篇CNS文章，有鉴于此，BioArt还有幸邀请到了中科院神经所王佐仁研究员和浙江大学胡海岚教授为该项成果做点评，以飨读者。

论文详解：

1月4日，来自上海科技大学生命科学与技术学院沈伟课题组在国际知名学术期刊PNAS上在线发表了题为“A hypothalamic circuit that controls body temperature”的研究论文，报道了该课题组在解析哺乳动物体温调节的神经环路机制方面取得的重要进展。

体温的稳定，对于人类正常的生理活动的开展十分关键。体温调节紊乱（如发烧、中暑和体温失调），则会打乱很多重要生理活动，严重时甚至危及生命。此外，体温调节直接影响机体能量平衡，因为人体每天要消耗近50%的能量来维持体温，而长期的能量过剩则容易导致肥胖。

体温调节主要受中枢神经系统控制。当人们面对严寒与酷暑的时候，会感觉到冷与热，并有意识的改变自身的行为（例如，穿衣方式的改变；接近暖气或空调）；同时，人体会启动一系列“无意识”的自主反应，包括改变基础代谢水平、脂肪产热水平、血管的收缩的舒张程度、汗腺活动和运动度等，来维持体温处于稳态。尽管人们上个世纪就已经知道这些自主行为的控制中枢位于下丘脑，但由于下丘脑位于大脑深部，用传统方法很难完全解析其对体温的调节机制。为了阐明下丘脑参与体温调节的神经元与神经环路，沈伟课题组利用光遗传学、生理钙信号的光纤光度记录、核糖体亲和纯化等手段，从细胞和分子水平对小鼠下丘脑的作用进行了研究。

通过cFos（神经激活标记物）染色发现，热（38摄氏度）会激活下丘脑视前区的亚区（ventral part of lateral Preoptic nucleus,vLPO）的谷氨酸能（兴奋型）和γ-氨基丁酸能（抑制型）神经元。用光遗传学（optogenetics）手段激活这些神经元，则会触发强烈的体温下降和活动度降低；而抑制这些神经元则会迅速升高体温，达到高烧水平（40.7摄氏度）。因此，vLPO神经元负责了热驱动的降温行为。

类似地，冷（10摄氏度）会激活下丘脑的另一个脑区——下丘脑背中侧部的背侧（Dorsomedial hypothalamic nucleus，dorsal part，即DMD）的谷氨酸能（兴奋型）和γ-氨基丁酸能（抑制型）神经元。通过光纤光度法，收集自由活动下的生理钙信号变化，发现这些神经元特异性地被冷激活，而非被热激活。通过光遗传学等手段激活这些神经元，会引起体温的上升，能量消耗的增加，并伴有强烈的活动度上升；而抑制这些神经元则得到相反的结果，即体温的减低和活动度的降低。因此，DMD神经元负责了冷刺激引起的产热机制。非常有意思的是，通过电生理记录发现，负责降温的神经元（vLPO的γ-氨基丁酸能神经元）会抑制DMD的产热神经元，从而能够在恶劣的高热环境中有效降低体温。

图1，温度调节模式图。下丘脑视前区的亚区（vLPO）可被热激活，触发降温行为。下丘脑的背中侧部的背侧（DMD）神经元，则可被冷激活，诱发升温效应。vLPO神经元可抑制DMD神经元，从而降低能耗和活动度。

此外，为了寻找视前区降温神经元的特异性分子标记，该课题组还使用了最新的磷酸化核糖体亲和沉淀的手段和转录组测序分析，发现神经营养因子（Brain-derived neurotrophic factor，BDNF）被热特异性的激活，而且BDNF特异性地标记出热（或温）敏感神经元。因此，BDNF神经元代表了一类新的热（或温）调节神经元，它的发现为进一步揭示温度调节机制提供了基础。

综上所述，该课题组的发现（部分）解释了冷和热引起的差异化体温调节的神经环路机制，为人们深入理解中暑、发烧等生理病理反应以及探索脂肪产热的调节机制提供新的线索。值得一提的是，中暑和发烧均为临床上的常见病，但处理方法有待提高。中暑处理方法单一（主要采用物理性降温），病人可能因为降温不及时而导致死亡；而退烧药靶点单一（主要针对COX酶），也存在很多副作用，需要寻找其他药物靶点。因此，该课题组的发现为这些常见疾病的防治提供的新的方向。在以后的工作中，该课题组将继续阐明体温调节的分子机制，为温度调节疾病的防治做出努力。

沈伟课题组博士生赵政东和杨文为文章共同第一作者，研究生高翠翠、付昕、周倩、陈万鹏等参与了这项研究，沈伟是通讯作者。该研究中部分工作由中科院神经科学研究所许晓鸿研究员合作完成。本项目得到了上科大科研启动经费（沈）、青年千人计划（深和许）、青年科学基金等的支持。

图2，沈伟课题组成员。左后一，杨文（共同一作）；左后二，赵政东（共同一作）；左前三，沈伟（通讯作者）。

专家点评：

王佐仁（中科院神经科学研究所高级研究员，副所长，“神经环路及动物行为”研究组的研究组组长，国家“杰青”）：

上海科技大学沈伟研究团队，在回国短短2年内，采用先进的神经环路研究手段，包括光遗传学、在体钙成像、基于神经活性的转录组分析等，系统深入地研究了体温调节这一重要生理功能的神经机制。取得的研究成果具有很强的创新性，将对该研究领域产生重要的影响。与新近发表的另一个重要的工作（Cell，167(1):47-59，见下图）相比，均发现一个热敏感神经元新的标记物BDNF，但沈伟团队的工作在环路研究水平上有更大的突破，加深了我们理解神经元之间、神经元与组织之间形成的“通路”，对体温调节行为的贡献。

胡海岚（浙江大学神经科学研究中心教授，教育部“长江学者”和国家“杰青”，曾获得第十二届“中国青年女科学家奖”， 实验室致力于研究情绪与社会行为的分子与神经环路机制）：

来自年轻的沈伟实验室的这项工作报告了哺乳动物中体温平衡这一基本生理现象的调控机制，是一项非常让人兴奋的创新性的发现。这项工作和几个月前在Kun Song等人在Science（353(6306):1393-1398，发现了下丘脑的温度受体TRPM2，见下图）发表的工作一起，填补了该领域的空白，是几代生理学家追逐的梦想。

沈伟博士简介：

沈伟博士于2007年本科毕业于清华大学生物科学与技术系；2013年博士毕业于约翰霍普金斯大学医学院生物化学系，博士期间主要利用果蝇作为模式生物展开对温度受体和机制的研究；2013-2014作为博后短暂工作于洛克菲勒大学分子遗传学系，博士后期间学习利用小鼠作为模式生物展研究肥胖的发生机制；2014年7月加盟上海科技大学生命科学与技术学院任助理教授；2015年入选中组部“青年千人”计划。

沈伟课题组专注于神经与代谢的交叉学科研究。博士后和技术员申请，请访问：

https://www.shanghaitech.edu.cn/faculty/slst/people/1036.html

参考文献：

1、 Tan, C. H.,, et al. (2016). The TRPM2 ion channel is required for sensitivity to warmth. Nature

2、 Song, K., , et al. (2016). The TRPM2 channel is ahypothalamic heat sensor that limits fever and can drive hypothermia. Science

3、 Tan, C. L., , et al. (2016). Warm-sensitive neurons thatcontrol body temperature. Cell

（说明：感谢胡海岚和王佐仁二位老师在百忙之中对该项工作的点评！）

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