BioArt按：近期，有關哺乳動物溫度感受機理的相關研究陸續發表在Nature、Science和Cell等雜誌上，這些研究大大加深了人們對於體溫調節機制的認識。2016年8月，Nature文章率先報道小鼠體內TRPM2離子通道是感度感知所需要的；9月Science報道了TRPM2可能是人們尋找已久的大腦內部溫敏神經元的溫度感受器，能夠在體溫增加的時候，幫助降低體溫，維持體溫恆定；9月Cell報道了BDNF標記了一類新型的溫敏感神經元，在自然狀態下被熱激活，從而降低體溫促進小鼠尋找冷的環境。在這場激烈的學術競爭中，來自上科大沈偉課題組今天在線發表的這篇文章也在哺乳動物體溫調節的神經環路機制上做出非常出色的工作，而且這項研究很大程度上並不遜於前面提及的三篇CNS文章，有鑑於此，BioArt還有幸邀請到了中科院神經所王佐仁研究員和浙江大學胡海嵐教授爲該項成果做點評，以饗讀者。

論文詳解：

1月4日，來自上海科技大學生命科學與技術學院沈偉課題組在國際知名學術期刊PNAS上在線發表了題爲“A hypothalamic circuit that controls body temperature”的研究論文，報道了該課題組在解析哺乳動物體溫調節的神經環路機制方面取得的重要進展。

體溫的穩定，對於人類正常的生理活動的開展十分關鍵。體溫調節紊亂（如發燒、中暑和體溫失調），則會打亂很多重要生理活動，嚴重時甚至危及生命。此外，體溫調節直接影響機體能量平衡，因爲人體每天要消耗近50%的能量來維持體溫，而長期的能量過剩則容易導致肥胖。

體溫調節主要受中樞神經系統控制。當人們面對嚴寒與酷暑的時候，會感覺到冷與熱，並有意識的改變自身的行爲（例如，穿衣方式的改變；接近暖氣或空調）；同時，人體會啓動一系列“無意識”的自主反應，包括改變基礎代謝水平、脂肪產熱水平、血管的收縮的舒張程度、汗腺活動和運動度等，來維持體溫處於穩態。儘管人們上個世紀就已經知道這些自主行爲的控制中樞位於下丘腦，但由於下丘腦位於大腦深部，用傳統方法很難完全解析其對體溫的調節機制。爲了闡明下丘腦參與體溫調節的神經元與神經環路，沈偉課題組利用光遺傳學、生理鈣信號的光纖光度記錄、核糖體親和純化等手段，從細胞和分子水平對小鼠下丘腦的作用進行了研究。

通過cFos（神經激活標記物）染色發現，熱（38攝氏度）會激活下丘腦視前區的亞區（ventral part of lateral Preoptic nucleus,vLPO）的穀氨酸能（興奮型）和γ-氨基丁酸能（抑制型）神經元。用光遺傳學（optogenetics）手段激活這些神經元，則會觸發強烈的體溫下降和活動度降低；而抑制這些神經元則會迅速升高體溫，達到高燒水平（40.7攝氏度）。因此，vLPO神經元負責了熱驅動的降溫行爲。

類似地，冷（10攝氏度）會激活下丘腦的另一個腦區——下丘腦背中側部的背側（Dorsomedial hypothalamic nucleus，dorsal part，即DMD）的穀氨酸能（興奮型）和γ-氨基丁酸能（抑制型）神經元。通過光纖光度法，收集自由活動下的生理鈣信號變化，發現這些神經元特異性地被冷激活，而非被熱激活。通過光遺傳學等手段激活這些神經元，會引起體溫的上升，能量消耗的增加，並伴有強烈的活動度上升；而抑制這些神經元則得到相反的結果，即體溫的減低和活動度的降低。因此，DMD神經元負責了冷刺激引起的產熱機制。非常有意思的是，通過電生理記錄發現，負責降溫的神經元（vLPO的γ-氨基丁酸能神經元）會抑制DMD的產熱神經元，從而能夠在惡劣的高熱環境中有效降低體溫。

圖1，溫度調節模式圖。下丘腦視前區的亞區（vLPO）可被熱激活，觸發降溫行爲。下丘腦的背中側部的背側（DMD）神經元，則可被冷激活，誘發升溫效應。vLPO神經元可抑制DMD神經元，從而降低能耗和活動度。

此外，爲了尋找視前區降溫神經元的特異性分子標記，該課題組還使用了最新的磷酸化核糖體親和沉澱的手段和轉錄組測序分析，發現神經營養因子（Brain-derived neurotrophic factor，BDNF）被熱特異性的激活，而且BDNF特異性地標記出熱（或溫）敏感神經元。因此，BDNF神經元代表了一類新的熱（或溫）調節神經元，它的發現爲進一步揭示溫度調節機制提供了基礎。

綜上所述，該課題組的發現（部分）解釋了冷和熱引起的差異化體溫調節的神經環路機制，爲人們深入理解中暑、發燒等生理病理反應以及探索脂肪產熱的調節機制提供新的線索。值得一提的是，中暑和發燒均爲臨牀上的常見病，但處理方法有待提高。中暑處理方法單一（主要採用物理性降溫），病人可能因爲降溫不及時而導致死亡；而退燒藥靶點單一（主要針對COX酶），也存在很多副作用，需要尋找其他藥物靶點。因此，該課題組的發現爲這些常見疾病的防治提供的新的方向。在以後的工作中，該課題組將繼續闡明體溫調節的分子機制，爲溫度調節疾病的防治做出努力。

沈偉課題組博士生趙政東和楊文爲文章共同第一作者，研究生高翠翠、付昕、周倩、陳萬鵬等參與了這項研究，沈偉是通訊作者。該研究中部分工作由中科院神經科學研究所許曉鴻研究員合作完成。本項目得到了上科大科研啓動經費（沈）、青年千人計劃（深和許）、青年科學基金等的支持。

圖2，沈偉課題組成員。左後一，楊文（共同一作）；左後二，趙政東（共同一作）；左前三，沈偉（通訊作者）。

專家點評：

王佐仁（中科院神經科學研究所高級研究員，副所長，“神經環路及動物行爲”研究組的研究組組長，國家“傑青”）：

上海科技大學沈偉研究團隊，在回國短短2年內，採用先進的神經環路研究手段，包括光遺傳學、在體鈣成像、基於神經活性的轉錄組分析等，系統深入地研究了體溫調節這一重要生理功能的神經機制。取得的研究成果具有很強的創新性，將對該研究領域產生重要的影響。與新近發表的另一個重要的工作（Cell，167(1):47-59，見下圖）相比，均發現一個熱敏感神經元新的標記物BDNF，但沈偉團隊的工作在環路研究水平上有更大的突破，加深了我們理解神經元之間、神經元與組織之間形成的“通路”，對體溫調節行爲的貢獻。

胡海嵐（浙江大學神經科學研究中心教授，教育部“長江學者”和國家“傑青”，曾獲得第十二屆“中國青年女科學家獎”， 實驗室致力於研究情緒與社會行爲的分子與神經環路機制）：

來自年輕的沈偉實驗室的這項工作報告了哺乳動物中體溫平衡這一基本生理現象的調控機制，是一項非常讓人興奮的創新性的發現。這項工作和幾個月前在Kun Song等人在Science（353(6306):1393-1398，發現了下丘腦的溫度受體TRPM2，見下圖）發表的工作一起，填補了該領域的空白，是幾代生理學家追逐的夢想。

沈偉博士簡介：

沈偉博士於2007年本科畢業於清華大學生物科學與技術系；2013年博士畢業於約翰霍普金斯大學醫學院生物化學系，博士期間主要利用果蠅作爲模式生物展開對溫度受體和機制的研究；2013-2014作爲博後短暫工作於洛克菲勒大學分子遺傳學系，博士後期間學習利用小鼠作爲模式生物展研究肥胖的發生機制；2014年7月加盟上海科技大學生命科學與技術學院任助理教授；2015年入選中組部“青年千人”計劃。

沈偉課題組專注於神經與代謝的交叉學科研究。博士後和技術員申請，請訪問：

https://www.shanghaitech.edu.cn/faculty/slst/people/1036.html

參考文獻：

1、 Tan, C. H.,, et al. (2016). The TRPM2 ion channel is required for sensitivity to warmth. Nature

2、 Song, K., , et al. (2016). The TRPM2 channel is ahypothalamic heat sensor that limits fever and can drive hypothermia. Science

3、 Tan, C. L., , et al. (2016). Warm-sensitive neurons thatcontrol body temperature. Cell

（說明：感謝胡海嵐和王佐仁二位老師在百忙之中對該項工作的點評！）

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