摘要：目前的一项研究表明，ICIs治疗的NSCLC患者中，每天使用皮质类固醇(≥10mg强的松当量)与OS率、中位无进展生存期(PFS)和OS相关，其中16%患者的PS值为2或更高。ECOG PS 2的患者占所有NSCLC患者的30% - 40%，这些患者是否可以进行ICIs治疗是一个重要且常见的临床问题。

目前，免疫检查点抑制剂(ICIs)已经成为非小细胞肺癌(NSCLC)治疗的重要组成部分。ICIs在多项随机临床试验(RCTs)中显示出生存优势，但是这些临床试验只入组了东部肿瘤合作组(ECOG)体力状况 (PS)为0-1的患者。FDA和欧洲药物管理局(European Medicines Agency)批准的一线治疗和二线治疗并没有强调PS的评分。因此，在临床实践中，这些来自RCTs的数据是否可以应用于真实世界中PS大于1的患者呢？4月17日，《Journal of Clinical Oncology》(JCO)发表的一篇文章就对此问题进行了探讨。

ECOG PS 2患者代表一个异质性的群体。根据定义，PS 2代表能自由走动及生活自理，但已丧失工作能力，日间不少于一半时间可以起床活动，PS用于评估患者的独立生活、工作能力，可以反映患者的身体状态。该定义没有考虑年龄、肿瘤负荷、共病、多药治疗等因素。与化疗试验不同，ECOG PS 2的患者被排除在大多数ICI试验之外。ECOG PS 2的患者占所有NSCLC患者的30% - 40%，这些患者是否可以进行ICIs治疗是一个重要且常见的临床问题。

最近对18项临床试验（涵盖多个瘤种，非小细胞肺癌、小细胞肺癌、黑色素瘤、前列腺癌、头颈部癌、胃癌和尿路上皮癌）的荟萃分析显示，接受ICIs治疗的PS 0和PS 1-2患者的总生存期(OS)差异不显著(P = .99)。PS 为2或更高的患者数量太少(11354例患者中只有54例)，无法就这些患者的生存获益得出任何明确的结论。

迄今为止，唯一一项将PS 0和1的患者与PS 2的患者进行比较的试验是KEYNOTE-045试验，评估pembrolizumab治疗尿路上皮癌的的疗效。虽然本试验显示pembrolizumab在PS 0和1的患者中具有显著优势，对PS 2的患者没有显著优势。但是，考虑到这个队列中只有6名患者，还需进一步研究。

PS 2的NSCLC患者是一个异质性的群体，通常肿瘤负荷高且伴随慢阻肺(COPD)或其他吸烟相关疾病，需要经常使用皮质类固醇。目前的一项研究表明，ICIs治疗的NSCLC患者中，每天使用皮质类固醇(≥10mg强的松当量)与OS率、中位无进展生存期(PFS)和OS相关，其中16%患者的PS值为2或更高。此外， 中度至重度的合并症(如NSCLC患者中的COPD)可能需要频繁地使用抗生素，可能会改变肠道微生物群。重度吸烟者与肿瘤突变负荷较高相关，而高肿瘤突变负荷的肿瘤在接受ICIs治疗时临床结局更好。因此，在PS 2或更高的患者中，会有多种因素影响患者对ICI的应答和不良事件的发生。

关于这些患者如何使用ICIs进行治疗的临床证据很少。只有5项ICIs试验纳入了PS 2的NSCLC患者，只有1项(PePS2试验)针对该人群 (表1)。

Immature and Incomplete Results of ICIs in Advanced NSCLC With ECOG PS 2

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CheckMate-171是一项II期单臂试验，评估nivolumab在转移性鳞状非小细胞肺癌中的效果，纳入了809例患者，其中包括老年(≥70岁)和ECOG PS 2的患者(n = 98;12.1%)。PS 2患者的OS为5.4个月，而整个研究人群的OS为9.9个月。PS 2患者的安全性与总体人群没有差异，分别为6%和5%。

CheckMate-153是一项III/IV期研究，评估nivolumab在先前接受过治疗的鳞状和非鳞状转移性非小细胞肺癌患者中的安全性。研究共纳入1375例患者，其中123例(8.9%)的PS为2。PS 2亚组的6个月和1年OS率均低于PS 0 - 1亚组。但是，患者的生活质量评分在6周后开始改善。

在加拿大、法国和意大利三个不同的扩大计划(EAPs)中对nivolumab在常规临床实践中的疗效和安全性进行了调查，包括先前接受过治疗的PS 2人群。ECOG PS 2患者的中位生存期较短(加拿大EAP: 5.9 vs 9.1个月;意大利EAP: PS 2是PFS和OS的预测因素)。

所有这些研究只是证明了PS 2患者的预后较PS 0或1的患者更差，但是，就PS 2是否是ICIs应答的预测指标这一最重要的问题仍然没有回答。

最近，PePS2试验研究了pembrolizumab在ECOG PS2患者中的作用，共入组60例患者，其中9例为初治患者，15例PD-L1强表达(≥50%)。在整体人群中，总有效率为28.3%，中位PFS和OS分别为5.4和11.7个月，3 ~ 4级不良事件为11.7%。此研究包括之前接受了多线治疗、PD-L1表达不同(< 1%,1%,49%,≥50%)的患者，但是所有受试组均有临床获益，初治和先前接受过治疗的患者的OS 分别为6.8和12.1个月，PD-L1强表达(n = 15)患者的中位OS为16.6个月，PD-L1阴性组的OS为9.8个月。

现在，人们对肿瘤免疫治疗的热情越来越高，所以在真实世界中，PS 2或更高的患者可能会接受免疫治疗。由于免疫治疗获得了去年的诺贝尔医学奖，很多人认为免疫治疗是肿瘤病人最后一棵救命稻草。但是如果应用不好，患者不仅获益有限，还有可能给病人、家庭和社会带来严重的经济负担。

我们担心是在没有任何试验证据的情况下向PS 2患者提供ICIs。这种担心有两个理由，首先，现有数据表明，这些患者可能会对ICIs产生应答，但生存数据低于PS 0或1患者。其次，当ICIs被用于PS大于1的患者时，这些病人受到伤害的风险是不可忽视的。

目前，有多项II试验评估ICIs (durvalumab，pembrolizumab，nivolumab联合ipilimumab)在PS 2非小细胞肺癌患者中的疗效，只有1项(eNERGY临床)是随机III期试验，比较nivolumab联合ipilimumab与一线基于卡铂的化疗在老年患者或PS 2患者中的疗效。

原文链接

https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.18.02118

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