作者：吴佳竹 江苏省人民医院 血液科

来源：肿瘤资讯

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Abstract 7508 Venetoclax+Rituximab治疗难治复发慢性淋巴细胞白血病后高效且持久的MRD阴性：Ⅲ期 MURANO中MRD的动态研究

背景：MRD（-）与CLL患者免疫化疗预后有关，但在难治复发（R/R）CLL患者中，在很大程度上由于MRD（-）比例低，靶向药物治疗后MRD的重要性仍不明确。在MURANO试验R/R CLL患者中，venetoclax+rituximab (VenR)较bendamustine +rituximab (BR)表现出更优的PFS(风险比：0.17)以及外周血 (PB)和骨髓(BM) MRD（-）比例。现报导该研究中MRD动态变化。

方法：患者随机接受VenR方案治疗6个月后继续Ven单药维持治疗（不超过1.5年），或BR方案治疗6个月。持续收集PB样本，在化疗结束后(EOCT：9个月)或在反应最好时收集BM样本，通过ASO-PCR和流式细胞术进行MRD检测。MRD（-）：<1 CLL细胞/104白细胞。

结果：BM和PB MRD（-）结果高度一致，VenR方案组患者MRD（-）为90% （45/50），而BR方案组患者为30% (3/10)。研究人员重点关注PB MRD和预后。VenR组最优MRD（-）率相比BR组更高(84% vs 23% ), 且独立于：del(17p)（存在 vs 不存在：83% vs 87%）、IGVH（未突变 vs 突变：82% vs 89%）、TP53（突变 vs 未突变：73% vs 88%）。VenR组PB MRD动态研究如下表所示。在VenR组化疗结束后MRD（-）的121例患者（121/194，62%）中，中位随访13.8个月（5.6-23.0个月）时，100 (83%)例达到持续MRD（-）且无疾病进展；2例PD；2例死亡(与VenR方案无关)；2例发生Richter综合征(其中1例先前MRD（+）)；15例中位随访时间5.6个月（0.03-11.2个月）时转变为MRD（+）(2例连续测定为阳性)。（1 例MRD ≥10-2患者PD, 14例MRD 10-4–< 10-2患者中2例PD, 1例死亡，11例疾病无进展）。

*第一次评估 +ECOT

结论：PB MRD和BM MRD的高度一致性证明了PB MRD的预后价值。不同于BR方案，VenR方案可使患者达到高度、早期、深度、持续的PB MRD（-），且不受其他危险因素影响。仅少数患者转变为MRD（+），且主要为中度MRD水平，可能并不导致临床PD，与该研究中PFS获益相一致。（NCT02005471）

点评：

Venetoclax是口服的高效高选择性BCL-2抑制剂，可诱导CLL细胞凋亡，且对于伴del（17p）或TP53异常的CLL患者也有疗效[1-2]。在既往研究中，venetoclax联合CD20单抗rituximab可以克服微环境诱导的venetoclax耐药[3]，而在Ⅰb期实验中，也证明了联合用药可耐受性及疗效优于venetoclax单药[4]。在Ⅲ期 MURANO临床试验中，研究者在R/R CLL患者中将venetoclax+rituximab (VenR)方案和bendamustine +rituximab (BR)方案进行比较分析。中位随访23.8个月，VenR组PFS（194例中32例出现疾病进展或死亡）明显优于BR组（195例中114例出现疾病进展或死亡）；2年PFS率分别为84.9%和36.3%(风险比：0.17)。而VenR在伴del（17p）CLL患者中也有获益，2年PFS率81.5%，远高于BR组的27.8%(风险比：0.13)。安全性方面，VenR组的3级或4级中性粒细胞减少高于BR组，但是3级或4级的发热性中性粒细胞减少和感染低于BR组。VenR组的3级或4级肿瘤溶解综合征发生率为3.1%。该研究意义在于证明对于R/R CLL患者VenR方案相较于BR方案具有生存优势[5]。

近年来，针对CLL的治疗不断有新的研究结果出现，因此在以往临床实验不断总结的基础上，新药、新联合用药的临床试验也在进行中，以期更好的疗效，尤其是难治复发后的选择。对于Ⅲ期 MURANO临床试验，虽已分出孰优孰劣，但仍存有疑问。

一．BR方案是否是合适的对照组？

该研究设计于2012年，BCR通路抑制剂如ibrutinib和idelalisib的临床研究结果未出，因此虽然BR方案在当时而言，可以作为R/R CLL患者的对照方案，但当BCR通路抑制剂显示出显著疗效时，BR方案并不是对照组的优选。此外，一项多中心Ⅱ期临床试验表明伴del（17p）患者不能从BR方案中获益，故在CLL10试验（BR vs FCR治疗晚期CLL患者）和HELIOS试验（ibrutinib联合BR对比安慰剂加BR治疗有治疗史的CLL或SLL患者）中，伴del（17p）CLL患者均未入组[6-8]。而一项Ⅱ期临床试验研究venetoclax单药治疗伴del（17p）的R/R CLL患者中ORR高达79%，完全缓解率（CR）达7.5%，随给药时间的延长，CR逐渐增加[9]。美国FDA在2016年批准了venetoclax用于治疗伴del（17p）的R/R CLL。Ⅲ期 MURANO临床试验研究中VR组伴del（17p）CLL患者为26.6%，BR组为27.2%，如此对于伴del（17p）CLL患者纳入生存分析对比是否有失偏颇。

二．PB MRD阴性的预后价值是否能够转化为PFS优势的预测？

首先，方案的选择。CLL患者在达CR时仍有MRD存在的可能，因此部分在最初治疗后获得临床CR的CLL患者出现了复发，另一方面，随着新药的研发，CLL患者的疗效被显著得提高了，对于临床研究而言，随之是更长的随访时间来区分出不同治疗组的PFS，因此，评估患者的MRD状态作为潜在替代PFS的预后因子显得很有意义。德国CLL研究组CLL8（FC vs FCR）和CLL10（BR vs FCR）临床试验的结果显示，在达到CR的患者中有81.8％患者MRD为阴性，PR患者中的MRD阴性占 47.9％；CR患者中的MRD阴性患者和MRD阳性患者相比较，PFS分别为69.2个月和40.4个月（p=0.001）[7]。该研究结果表明，PB MRD可用于独立预测CLL患者预后情况。目前认为，在一线化疗免疫治疗后，无论是外周血还是骨髓MRD阴性均与更长的PFS相关。故将MRD阴性作为临床试验的主要终点可以在治疗后9-15个月或得结果，更快进行新方案的评估。因此欧洲药品管理局（EMA）已将MRD阴性作为PFS的替代物。然而，对于MRD阴性的预后意义仍限于化疗免疫方案。那么新药如何呢？显然，对于几乎难以达到MRD阴性且需长期维持治疗的靶向药物如ibrutinib，谈论MRD是没有意义的。而BCL-2抑制剂venetoclax不同，化疗免疫联合venetoclax治疗后可以在很大程度上可或得MRD阴性[10]。因此CLL13试验选择第15个月MRD作为主要研究终点来比较venetoclax联合二代CD20单抗obinutuzumab和化疗免疫方案。那么当治疗方案是基于venetoclax时而非化疗免疫方案时，MRD的预后意义和还能否和PFS等价？本Ⅲ期 MURANO患者随机接受VenR方案治疗6个月后继续Ven单药维持治疗（不超过1.5年），MRD动态研究显示PB MRD和BM MRD具有高度一致性，以此说明PB MRD的预后价值，从该研究看来，当治疗方案是基于venetoclax时PB MRD阴性仍有转化为PFS优势预测的潜力，但中位随访时间对于CLL而言不够长，仍需进一步观察。其次，MRD的检测。该研究是通过ASO-PCR和流式细胞术进行MRD检测。MRD阴性定义为<1 CLL细胞/104白细胞。随检测方法的进展，多参数流式细胞术和高通量测序已能更深层次得检测MRD，当MRD阴性阈值更低时，MRD阴性与PFS获益程度又有怎样的变化。再者，危险因素的影响。CLL是具有很高的异质性，该研究中VenR组最优MRD阴性率独立于危险因素del(17p)、IGVH和TP53，但能否独立于其他影响预后因素如基因突变，包括NOTCH1（含非编码区）、SF3B1、BIRC3等基因，CD38及CD49d表达等，需要更多样的临床病例研究。

PB MRD是否可视为能燎原之火，还是不过泛泛萤火微光，还待时日。

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参考文献

1. Souers AJ, Leverson JD, Boghaert ER, et al. ABT-199, a potent and selective BCL-2 inhibitor, achieves antitumor activity while sparing platelets. Nat Med 2013; 19: 202-8.

2. Stilgenbauer S, Eichhorst B, Schetelig J, et al. Venetoclax in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukaemia with 17p deletion: a multicentre, open-label, phase 2 study. Lancet Oncol 2016; 17: 768-78.

3. Thijssen R, Slinger E, Weller K, et al. Resistance to ABT-199 induced by microenvironmental signals in chronic lymphocytic leukemia can be counteracted byCD20 antibodies or kinase inhibitors. Haematologica 2015; 100(8): e302-e306.

4. Seymour JF, Ma S, Brander DM, et al. Venetoclax plus rituximab in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukaemia: a phase 1b study. Lancet Oncol 2017;18: 230-40.

5. Seymour JF, Kipps TJ, Eichhorst B, et al.Venetoclax-Rituximab in Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med. 2018; 378(12):1107-1120.

6. Fischer K, Cramer P, Busch R, et al. Bendamustine in combination with rituximab for previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia: a multicenter phase II trial of the German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group. J Clin Oncol 2012;30:3209-3216.

7. Eichhorst B, Fink AM, Bahlo J, et al. First-line chemoimmunotherapy with bendamustine and rituximab versus fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab in patients with advanced chronic lymphocytic leukaemia (CLL10): an international, open-label, randomised, phase 3, non-inferiority trial. Lancet Oncol 2016;17:928-942.

8. Chanan-Khan A, Cramer P, Demirkan F, et al. Ibrutinib combined with bendamustine and rituximab compared with placebo, bendamustine, and rituximab for previously treated chronic lymphocytic leukaemia or small lymphocytic lymphoma (HELIOS): a randomised, double-blind, phase 3 study. Lancet Oncol 2016;17:200-211.

9. Stilgenbauer S, Eichhorst B, Schetelig J, et al. Venetoclax in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukaemia with 17p deletion: a multicentre, open-label, phase 2 study.Lancet Oncol, 2016,17(6):768-778.

10. Ghia P, Rawstron A. Minimal residual disease analysis in chronic lymphocytic leukemia: a way for achieving more personalized treatments. Leukemia. 2018;32(6):1307-1316.

责任编辑：肿瘤资讯小助手2

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