Dev Cell丨张钊组揭示生殖干细胞在驯化入侵转座子过程中的新作用

责编丨迦溆

图片引自：https://www.slideshare.net

跳跃基因（又被称为“转座子”）在几乎所有物种的基因组里都具有极高的丰度，它们在人类基因组中高达～50%。尽管其丰度极高，长期以来跳跃基因被认为是基因组里的“垃圾序列“，未受到科学家的重视。有趣的是，转座子可以在不同物种或个体之间的跳跃，实现遗传物质的互换【1】。但这种转座子的侵袭往往导致DNA损伤和突变，最终使被入侵的生物绝育甚至死亡，威胁物种的存亡【2, 3】。同时，转座子在现存物种中的高丰度也暗示着我们具有很强的能力来驯化新入侵的转座子。正是这种强烈的适应能力使我们从百万次，甚至千万次的转座子入侵中存活下来。这种适应能力的生物学机理是什么呢？

美国卡耐基研究所胚胎系张钊组（ZZ-Lab）专注于转座子的研究，前不久该课题组在Cell上发表文章，发现了转座子能够高效的利用生物机体的发育过程来实现大量的细胞选择性的扩增的机制（Cell丨张钊组揭秘跳跃基因在卵子发生过程中的完美逆袭以及piRNA调控的必要性——俞洋、张冬雷点评）。近期，其课题组在Developmental Cell上发表了题为A robust transposon-endogenizing response from germline stem cells的最新研究成果。该研究揭示了生殖干细胞在驯化入侵转座子过程中的新作用，并为我们理解转座子驯化过程提供了细胞和分子生物学基础。

上世纪70年代的研究表明，不同的温度环境能够直接影响模式动物（果蝇）在面对P-element（一种DNA转座子）入侵时可育性【4】。受此启发，研究者们检测了P-element在不同温度下的跳跃活性，并以此建立了用温度来作为调控转座子活性的工具。以此为突破点，他们设计了巧妙的温度转换实验来研究成体动物应对转座子入侵的机制。他们发现，猛烈的转座子入侵能够快速的导致成体雌性果蝇不育。但同时被入侵动物也显示了惊人的适应能力：只需要5天便可沉默P-element并重获可育性。

以此为系统，张钊组进一步在细胞和分子水平上揭示了动物体驯化入侵转座子的机制。他们的研究表明，在面对猛烈的转座子入侵时，生殖干细胞通过激活Chk-2介导的DNA损伤检验点来阻止干细胞的进一步分化。Chk-2检验点的激活能够保证DNA损伤的修复，同时促进piRNA（一类生殖系统里抑制转座子的小RNA）的大量扩增。突变Chk-2的动物体丧失了重获可育性和抑制入侵转座子的能力。

综上所述，该文章首先建立了通过温度转换来研究转座子驯化过程的系统。以此为基础，研究者们揭示了生殖干细胞的一项新的功能：驯化入侵转座子。另外，该研究表明进化上高度保守的DNA损伤检验点在驯化入侵转座子时起到了至关重要的作用。

参考文献

1. E. B. Chuong, N. C.Elde, C. Feschotte, Regulatory activities of transposable elements: from conflicts to benefits. Nature reviews. Genetics 18, 71-86 (2017).

2. R. E. Tarlinton, J. Meers, P. R. Young, Retroviral invasion of the koala genome. Nature 442, 79-81 (2006).

3. H. H. Kazazian, Jr., J. V. Moran, Mobile DNA in Health and Disease. The New England journal of medicine 377, 361-370 (2017).

4. M. G. Kidwell, J. B. Novy, Hybrid Dysgenesis in DROSOPHILA MELANOGASTER: Sterility Resulting from Gonadal Dysgenesis in the P-M System. Genetics 92, 1127-1140 (1979).