医脉通导读

本项网络meta分析可能是迄今为止最为全面的探讨ADHD治疗药物相对疗效及耐受性的研究，共纳入了133项随机双盲对照研究，同时覆盖儿童青少年及成年患者的一系列转归指标。

结果显示，对于儿童青少年ADHD患者而言，哌甲酯可作为ADHD短期治疗的首选药物;对于成年ADHD患者而言，苯丙胺可作为ADHD短期治疗的首选药物。

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注意缺陷多动障碍(ADHD)以与年龄不相符的注意力受损、多动或冲动为主要特征。世界范围内，学龄儿童(18岁及以下)的ADHD患病率约为5%，成年人患病率约为2.5%。药物治疗是ADHD的重要治疗手段，但各种药物的相对疗效及耐受性证据仍有限，应用于不同年龄段患者时可能也存在差异，对临床决策造成了不利影响。

另一方面，近年来逐渐兴起的网络meta分析为比较多种干预手段的相对疗效及耐受性提供了便利，即便这些治疗手段并未在随机对照研究中进行头对头的比较。此前曾有网络meta分析对ADHD治疗药物进行了比较，但仅局限于特定年龄群体，或仅关注了少数几种药物或治疗的安全性。

研究简介

为填补此领域的认知空白，已发表多项精神科重磅网络meta分析的英国牛津大学Andrea Cipriani博士及其合作者开展了一项系统综述及网络meta分析，纳入了ADHD治疗领域的上百项随机双盲对照研究，包括发表及未发表数据，并分别针对儿童、青少年及成年患者探讨了多种ADHD治疗药物在一系列疗效及耐受性转归指标上的相对优劣。本项研究于8月7日在线发表于《柳叶刀 · 精神病学》。

本项分析所纳入的研究均为采用平行组、交叉或整群设计的随机双盲对照研究，时长≥1周，受试者为儿童(≥5岁，<12岁)、青少年(≥12岁，<18岁)或成年(≥18岁)，主要诊断为ADHD;所涉及的ADHD治疗药物包括苯丙胺(以及二甲磺酸赖右苯丙胺)、托莫西汀、安非他酮、可乐定、胍法辛、哌甲酯及莫达非尼。此外，研究者系统地接触了相关研究的作者及药厂，以获取额外信息。

本项分析的主要转归包括疗效，即基于教师及医师评分的ADHD核心症状严重度的变化;以及耐受性，即12周、26周及52周前后由于不良反应从研究中脱落的受试者比例。研究者使用比值比(ORs)及标准化均数差(SMDs)对不同药物进行了比较。具体统计学方法详见原文。

研究结果

本项分析共纳入了133项随机双盲对照研究;其中，81项仅针对儿童青少年患者，51项仅针对成年患者，另有一项研究同时针对上述两个年龄群体。针对短期(12周)疗效的分析共纳入了10 068名儿童青少年及8 131名成年人，针对耐受性的分析共纳入了11 018名儿童青少年及5 362名成年人。主要发现如下:

表1 ADHD治疗药物的相对疗效数据(Samuele Cortese, et al. 2018)

一、相比于安慰剂

1. 疗效

▲ 儿童青少年患者ADHD核心症状(12周前后):基于医师评分，研究所纳入的所有药物疗效均显著优于安慰剂。如苯丙胺(相比于安慰剂):SMD –1.02, 95% CI –1.19 ~ –0.85;哌甲酯:–0.78, –0.93 ~ –0.62;托莫西汀:–0.56, –0.66 ~ –0.45。

然而，基于教师评分，只有哌甲酯(SMD –0.82, 95% CI –1.16 ~ –0.48)和莫达非尼(–0.76, –1.15 ~ –0.37)的疗效显著优于安慰剂。

▲ 成年患者的ADHD核心症状:基于医师评分，苯丙胺(SMD –0.79, 95% CI –0.99 ~ –0.58)、哌甲酯(–0.49, –0.64 ~ –0.35)、安非他酮(–0.46, –0.85 ~ –0.07)及托莫西汀(–0.45, –0.58 ~ –0.32)的疗效显著优于安慰剂，而莫达非尼的疗效与安慰剂无显著差异(0.16, –0.28 ~ 0.59)。

2. 耐受性

▲ 无论应用于儿童青少年患者(OR 2.30, 95% CI 1.36–3.89)还是成年患者(3.26, 1.54–6.92)，苯丙胺的耐受性均显著劣于安慰剂。

▲ 应用于儿童青少年患者时，胍法辛的耐受性显著劣于安慰剂(2.64, 1.20–5.81);

▲ 应用于成年患者时，托莫西汀(2.33, 1.28–4.25)、哌甲酯(2.39, 1.40–4.08)及莫达非尼(4.01, 1.42–11.33)的耐受性显著劣于安慰剂。

图1 ADHD治疗药物的相对耐受性(Samuele Cortese, et al. 2018)

上:儿童青少年患者;下:成年患者

二、药物头对头比较

基于医师评分，无论应用于儿童青少年患者(SMDs –0.46 ~ –0.24)还是成年患者(–0.94 ~ –0.29)，苯丙胺的疗效均显著优于莫达非尼、托莫西汀及哌甲酯。

药物间未发现显著差异。

三、特定副作用

1. 体重下降

相比于安慰剂，苯丙胺及哌甲酯可在儿童青少年及成年患者中导致体重显著下降，托莫西汀及莫达非尼可在儿童青少年患者中导致体重显著下降。

2. 血压升高

相比于安慰剂，苯丙胺及托莫西汀可在儿童青少年患者中导致收缩压升高，哌甲酯可在成年患者中导致收缩压升高。

相比于安慰剂，苯丙胺、托莫西汀、哌甲酯可在儿童及成年患者中导致舒张压升高，托莫西汀及哌甲酯可在成年患者中导致舒张压升高。

敏感性分析显示，研究主要分析结果较为可靠。由于数据不足，研究者未能针对26周及52周时间点进行分析。

结论

本项研究可能是迄今为止最为全面的探讨ADHD治疗药物相对疗效及耐受性的分析。总体而言，ADHD治疗药物针对儿童青少年及成年ADHD核心症状的疗效较确切，而用于儿童青少年患者时的疗效及耐受性似乎优于成年患者。对于儿童青少年ADHD患者而言，哌甲酯可作为ADHD短期治疗的首选药物;对于成年ADHD患者而言，苯丙胺可作为ADHD短期治疗的首选药物。上述结果有望指导指南的编写及日常临床决策。

然而，本项分析未能纳入足够的超过12周的研究数据，提示未来仍需开展更多相关研究，以评估此类药物的长期疗效及耐受性。此外，未来的研究应考虑纳入患者个体数据，旨在于患者层面上给出更可靠的预测。

文献索引:Samuele Cortese, Nicoletta Adamo, Cinzia Del Giovane, et al. Comparative efficacy and tolerability of medications for attention-deficit hyperactivity disorder in children, adolescents, and adults: a systematic review and network meta-analysis. Lancet Psychiatry Published Online August 7, 2018. http://dx.doi.org/10.1016/S2215-0366(18)30269-4

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