免疫治療的出現，是癌症治療領域的革命性變革。它的出現，使無數晚期癌症患者重燃了延續生命的希望。

2018年開始，免疫治療藥物逐步在中國獲批上市。可以說，免疫治療的火爆程度，讓很大部分的患者願意付“千金”而一試，甚至是超適應症而使用。

但是，免疫治療也存在自己的不足之處。在之前的文章中，我們曾爲大家科普過免疫治療不是對於所有的癌症患者都有效；而今天，就爲您揭開免疫治療的另一個不足之處——不容忽視的毒副作用。

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雖然免疫檢查點抑制劑在控制腫瘤生長、提高生活質量以及延長生存時間方面具有顯著的優勢，但是其產生的毒副作用卻令人擔憂。

不同免疫治療方案導致的致死性免疫相關不良反應的類型存在顯著差異。

致死性免疫相關不良反應通常發生在治療開始後的早期。

在接受免疫治療時，要小心謹慎觀察不良反應的發生跡象，並與醫生進行溝通。

免疫治療，也被稱爲免疫檢查點抑制劑，靶向的是T細胞表面的衆多抑制受體及其相應的配體。這些抑制受體與激活受體共同調控着免疫T細胞，促進其對腫瘤細胞的破壞。

在這些抑制受體中，最著名的就是PD-1和CTLA-4。是作用於這兩個靶點的藥物的橫空出世，開啓了癌症免疫治療的時代。

FDA批准的免疫檢查點抑制劑

致死性免疫相關不良反應令人擔憂

近日，一項迄今爲止最大規模的關於免疫檢查點抑制劑致死性副作用的回顧性研究，發表在《JAMA Oncology》上。

這份研究的結果顯示，雖然免疫檢查點抑制劑在控制腫瘤生長、提高生活質量以及延長生存時間方面具有顯著的優勢，但是其產生的毒副作用卻令人擔憂。

這項評估性研究調查了超過1600萬份病例報告，從中篩選了31059份免疫檢查點抑制劑相關的病例，並確定了613例致死性免疫相關不良反應的發生。

613名患者中，193人接受Ipilimumab單藥治療，333人接受抗PD-1/PD-L1治療，87人接受抗PD-1/PD-L1+抗CTLA-4聯合治療。

抗CTLA-4治療（全部爲Ipilimumab）的患者主要爲黑色素瘤，而抗PD-1/PD-L1治療的患者主要爲肺癌（54%），黑色素瘤（18%）以及泌尿生殖系統癌症（10%）。

不同治療方案導致致死性免疫相關不良反應的類型存在顯著差異

Ipilimumab單藥治療

結腸炎/腹瀉是最常見的（70％），肝炎（16％）和肺炎（8％）的發生比例非常小。

抗PD-1/PD-L1單藥治療

具有廣泛分佈的致死性免疫相關不良反應，包括肺炎（35％），肝炎（22％），結腸炎（17％），神經系統問題（15％）和心肌炎（8%）。

聯合治療

導致死亡最常見的原因是結腸炎（37％），心肌炎（25％），肝炎（22％），肺炎（14％）和肌炎（13％）。並且，肌炎和心肌炎經常共同發生。

同時，隨着時間的推移，抗PD-1/PD-L1和聯合治療導致的死亡絕對數量大幅增加，2017年和2018年1月佔所有致死性免疫相關不良反應死亡人數的65％。

此外，研究人員進一步確定了不同致死性免疫相關不良反應導致的死亡風險差異。

心肌炎導致最高的死亡風險，致死率爲39.7％；

肺炎，肝炎，肌炎，腎炎以及神經系統和血液學毒性均存在10％-17％的致死率；

下丘腦炎，腎上腺皮質功能不全和結腸炎的致死率最低，分別爲2％，3.7％和5％。

瞭解致死性免疫相關不良反應的臨牀特徵，

可以幫助患者更好地規避風險

研究人員更深入地探究了致死性免疫相關不良反應的臨牀特徵，以便幫助患者更好地規避風險。

致死性免疫相關不良反應通常發生在治療開始後的早期。

聯合治療的致死性免疫相關不良反應出現在治療開始後的第14.5天；

抗PD-1和Ipilimumab單藥治療的致死性免疫相關不良反應都出現在治療開始後的第40天。

而中位死亡時間分別出現在Ipilimumab單藥治療，抗PD-1/PD-L1治療以及聯合治療開始後的第63天，第43天以及第35天。

致死性免疫相關不良反應的死亡率是多少

下一個重要的問題是，不同治療方案由於致死性免疫相關不良反應而導致的死亡率究竟是多少？

一項涉及19217名患者的薈萃分析顯示，

抗PD-1治療的不良反應相關死亡率爲0.36％；

抗PD-L1治療爲0.38％；

抗CTLA-4治療爲1.08％；

抗PD-1/PD-L1+抗CTLA-4聯合治療爲1.23％。

並且，從症狀發作到死亡的中位時間爲32天。

寫在最後

關於免疫相關不良反應的發生機制，人們還不十分清楚。

免疫治療可能增加了T細胞對抗腫瘤和健康組織中存在的抗原的活性；或者增加了先前存在的自身抗體水平；當然，免疫治療也可能增加炎性細胞因子的水平，引起炎症發生。

而對於免疫治療所引起的嚴重不良反應，癌症患者能夠做的是，不要盲目嘗試免疫治療，聽從醫囑。在接受免疫治療時，小心謹慎觀察不良反應的發生跡象，並與醫生進行溝通。

目前，治療免疫相關不良反應的大多爲糖皮質激素或是其他免疫抑制劑。

說了這麼多，也算是爲免疫治療“降降火”。任何事物都有兩面性，我們不能因爲免疫治療的優越療效而瘋狂吶喊，也不能因爲其可能發生的不良反應而棄之如敝屣。

畢竟，不是所有的患者對於免疫治療都有效，也不是所有的患者在接受免疫治療時都會出現不良反應。

參考文獻

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