由於乳酸作爲能量來源和信號分子的重要作用,人們對乳酸功能的認識日益加深,表明乳酸穩態與正常腦活動之間存在着密切的關係。2019年11月21號,北京生命科學研究所楊曉團隊、中科院遺傳發育所郭偉翔團隊、華大基因楊煥明團隊等在Cell Stem Cell上在線發表了題爲Brain Endothelial Cells Maintain Lactate Homeostasis and Control Adult Hippocampal Neurogenesis的研究論文。該研究表明乳酸水平影響成人海馬神經發生,描述了大腦內皮如何維持乳酸穩態,並有助於成年海馬神經發生和認知功能。

腦血管由高度專一化的內皮細胞(ECs)組成,具有多種底物特異性轉運體,通過運輸循環營養素和腦代謝廢物產品來支持腦功能。乳酸先前被認爲是代謝的最終產物;然而,越來越多的證據表明乳酸是神經元的關鍵能量來源和信號分子,這表明乳酸穩態可能對大腦功能至關重要。最近的一項研究表明,循環乳酸而不是葡萄糖是除大腦以外的所有組織中三羧酸循環的主要底物。腦組織間乳酸的完全共享表明大腦具有獨特的代謝微環境,提示腦ECs在維持腦乳酸穩態中起着重要作用。許多先前的研究表明,大腦ECs表達一元羧酸轉運體1(MCT 1),該轉運體通過細胞膜轉運乳酸、丙酮和酮體,表明ECs可能允許乳酸進入大腦或流出大腦,以維持乳酸的動態平衡。然而,在體內的直接證據是缺乏的。

成年海馬神經發生是一種獨特的神經可塑性形式,導致齒狀回區域(DG)新生神經元的生成。在粒下區(SGZ)的成體神經幹細胞(NSCs)依次經歷自我更新和分化爲增殖的中間祖細胞(IPC)和神經母細胞,最終形成成熟的齒狀顆粒神經元。成年新生神經元在功能上整合到海馬迴路,並對特定的認知功能作出貢獻。新出現的證據表明,乳酸從星形膠質細胞或少突膠質細胞轉移來滿足神經元的能量需求,並有助於神經元的存活和長期記憶形成,但乳酸是否和如何影響成年海馬神經發生尚不清楚。靠近神經幹細胞的緻密血管是神經源性生態位的重要組成部分,分泌多種影響NSC自我更新和分化的因素。然而,腦ECs在調節乳酸水平中的作用以及它們在成年海馬神經發生中的作用尚不清楚。

在這裏,研究人員表明乳酸水平影響成人海馬神經發生。腦血管病特異性的PTEN缺失會導致學習和記憶障礙,並破壞成人神經發生並伴有乳酸的積累。一貫地,給野生型動物注射乳酸會損害成年海馬神經發生.內皮PTEN/Akt通路增加了單羧酸轉運體1(MCT 1)的表達,增強了乳酸在腦內皮細胞的轉運。此外,PTEN突變小鼠腦血管MCT 1過度表達或Akt 1缺失可恢復MCT 1的表達,降低乳酸水平,使海馬神經發生和認知功能恢復正常。這些發現共同描述了大腦內皮如何維持乳酸穩態,並有助於成年海馬神經發生和認知功能。

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