今天給大家介紹的文獻是2019年7月發表在《cells》（IF= 5.656）上的一篇文章。

根據文章題目，我們可以比較清晰的得知整篇文章的主題，“Gastrointestinal Cancer”（疾病），“ARID1A mutation”（分子），“Immune activity”（主要方向）

基礎研究有五恆量三變量；而對於生信研究，酸菜大大同樣總結了“挑”、“圈”、“聯”、“靠”四字邏輯規律，下載儘可能多的數據，做盡可能多維度的分析，產生琳琅滿目的生信圖表。下面，讓我們沿着這個規律，來拆分講解一下這篇文章。

“挑” 差異表達

1. 數據來源：

1) 根據疾病，作者共選擇了3個不同的數據集，包括兩個胃癌和一個結腸癌，分別是：

STAD-1 (胃癌，來自亞洲癌症研究小組(Asian Cancer Research Group (ACRG)/GSE62254)；

STAD-2 (胃癌，來自TCGA數據集)；

COAD (結腸癌，來自TCGA數據集)；

2) 免疫浸潤水平

通過ssGSEA算法獲取了腫瘤樣品中6種免疫特徵的水平；

3) 腫瘤非整倍性的水平

通過ABSOLUTE算法獲得了樣品的非整倍性水平評分；

背景小知識：腫瘤的非整倍性，包括整條染色體或染色體臂的不平衡，被認爲是所有癌症的普遍特徵；

這裏，阿琛建議小夥伴們可以將ssGSEA算法和ABSOLUTE算法去了解了解，這是從多角度評價腫瘤情況較爲實用和簡便的方法！

2. 差異分析：與常規文章中分子差異分析不同，作者立足於ARID1A突變，展示了ARID1A突變與野生型GI患者在不同的免疫學特徵，免疫刺激/免疫抑制的比值，以及HLA基因的表達差異，提出ARID1A突變與免疫激活這一科學問題；

“圈” 功能聚類

基於科學假設，作者通過GSEA進一步說明ARID1A突變的GI患者中存在多種免疫相關的通路富集；

“聯” 交互網絡

使用ARID1A基因的突變水平（野生或突變型），TMB（腫瘤中的總體細胞突變數）和腫瘤非整倍性評分三個不同的預測變量水平來預測腫瘤免疫活性。

1. GI患者的ARID1A突變與TMB增加和腫瘤非整倍性水平降低相關

背景小知識：TMB與腫瘤免疫特徵和免疫治療反應呈正相關，而腫瘤非整倍性水平與它們呈負相關；

作者發現，三組中ARID1A突變患者的TMB明顯升高，而非整倍性水平下降；

隨後，作者基於三個預測因子，通過邏輯迴歸模型建立了預測免疫活性模型，結果提示ARID1A突變在三組中均表現爲陽性預測因子；

2. GI患者的ARID1A突變與微衛星不穩定性（MSI）基因組特徵相關

背景小知識：ARID1A通過與MMR蛋白MSH2相互作用可以促進錯配修復（MMR）；ARID1A的缺失可引起MMR，進而與MSI的基因組特徵相關；

作者發現，ARID1A突變與微衛星不穩定性（MSI）基因組特徵和MMR基因存在正相關；同時，高MSI的患者呈現爲TMB明顯升高，非整倍性水平下降，以及高度的免疫特徵；

“靠” 臨牀意義

ARID1A突變與胃腸腫瘤中PD-L1表達升高和癌症中的免疫檢查站封鎖療法反應良好相關

鑑於ARID1A突變的GI患者的PD-L1表達水平明顯升高，作者使用三個免疫治療相關的數據集，進一步探究了ARID1A突變與免疫檢查點阻斷治療反應的相關性。

結果提示，對於ARID1A突變的免疫治療GI患者，治療反應更好，且提示預後較好；然而，對於未接受免疫治療的GI患者而言，ARID1A突變並不意味着明顯的生存獲益。

到這裏，這篇文章的主要結果基本結束了，是不是覺得意猶未盡呢？讓我們再一次梳理一下全文的思路：

作者從ARID1A突變入手，結合TMB和腫瘤非整倍性評分，闡述三者與腫瘤免疫反應直接的關係；同時，說明了ARID1A與MSI之間的相互影響；最後，以PD-L1爲橋樑，說明ARID1A突變結合免疫治療能使患者從治療中獲益。

放眼望去，近幾年，很多人都有這樣一種感受，那就是現在的科研要求越來越高，論文發表越來越難。

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